NCT03287427
MYPHISMO: Ensayo clínico sobre terapias de inmunoterapia dirigidas a MYB y PD-1 en múltiples tipos de cáncer.
Descripción
El sistema inmunitario es la defensa del organismo contra el cáncer, las bacterias y los virus. La vacuna TetMYB es una vacuna que ayuda al sistema inmunitario a reconocer las células cancerosas. BGB-A317 es un anticuerpo (un tipo de proteína producida por el organismo en respuesta a una sustancia extraña) que ayuda a detener o revertir el crecimiento de las células tumorales.
En este estudio podrán participar hasta 32 participantes, y este se divide en 2 fases: escalada de dosis (se probarán diferentes dosis en pequeños grupos de pacientes) y expansión de dosis (una o más dosis se probarán en un grupo más grande de pacientes). La fase en la que participe dependerá de cuál esté abierta en ese momento. Su médico del estudio hablará de esto con usted.
Durante la fase de escalada de dosis, los pacientes del estudio recibirán dosis crecientes de la vacuna TetMYB, comenzando con una dosis baja. Durante la fase de expansión de dosis, los pacientes del estudio recibirán la dosis que se determine como segura en la fase de escalada de dosis.
El diseño del estudio es el siguiente:
En la fase de determinación de dosis, el primer paciente de cada nivel de dosis recibirá 6 dosis semanales consecutivas de monoterapia intradérmica de TetMYB para la evaluación de seguridad. Si no se informan DLT, los siguientes 2 pacientes del mismo nivel de dosis también recibirán 6 dosis intradérmicas semanales consecutivas de TetMYB, pero con 3 dosis semanales de BGB-A317, comenzando con la cuarta dosis de TetMYB. Las dosis de TetMYB son las siguientes:
* Nivel de dosis 1: 100 ug en 100 uL de agua destilada estéril (dH2O) que contiene 5% de DMSO
* Nivel de dosis 2: 500 ug en 100 uL de agua destilada estéril (dH2O) que contiene 5% de DMSO
* Nivel de dosis 3: 1000 ug en 100 uL de agua destilada estéril (dH2O) que contiene 5% de DMSO.
En la fase de expansión de dosis, la dosis será la dosis máxima tolerada (DMT) identificada en la fase de determinación de dosis y en combinación con BGB-A317.
La vacuna TetMYB está siendo desarrollada y fabricada por el Peter MacCallum Cancer Centre de acuerdo con las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) y de acuerdo con las directrices proporcionadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en los EE. UU. y la Administración de Productos Terapéuticos (TGA) en Australia. La vacuna TetMYB es un tratamiento experimental y actualmente no está aprobada para su uso en ningún país. Esto significa que no es un tratamiento aprobado para el cáncer en Australia. Esta será la primera vez que se administre la vacuna TetMYB a humanos.
BGB-A317 está siendo desarrollada por BeiGene, una empresa biofarmacéutica. BGB-A317 es un tratamiento experimental. Esto significa que no es un tratamiento aprobado para los cánceres sólidos en Australia.
Criterios de Elegibilidad
Criterios de inclusión:
1. Pacientes de sexo masculino o femenino de 18 años o más en el momento del cribado.
2. Pacientes con cáncer colorrectal o carcinoma adenoideo quístico avanzado/metastásico, para los cuales no exista una terapia estándar eficaz disponible.
3. El paciente debe haber sido informado completamente sobre el estudio y estar dispuesto a participar en él, y debe haber proporcionado un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de cribado específico del ensayo.
4. Enfermedad medible según los criterios irRECIST 1.1.
5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
6. Esperanza de vida superior a 3 meses.
7. Función hematológica, renal y hepática adecuada, según se define a continuación:
- Recuento de neutrófilos >1,5 x 109/L
- Plaquetas >100 x 109/L
- Hb >100 g/L (los pacientes pueden recibir transfusiones durante el período de introducción, siempre y cuando no tengan sangrado activo o requieran transfusiones regulares)
- Bilirrubina total <1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
- ALT y AST <2,5 veces el LSN (<5,0 veces el LSN para pacientes con metástasis hepáticas)
- Creatinina sérica <1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina >50 mL/min (método de Cockcroft-Gault o tasa de filtración glomerular nuclear)
8. Disposición para proporcionar una biopsia tumoral pretratamiento específica del estudio y permitir el uso de biopsias tumorales archivadas. Esto es opcional para los pacientes con carcinoma adenoideo quístico.
9. Disposición para consentir el uso de sus muestras tumorales frescas y muestras de FFPE archivadas y muestras de sangre, según se detalla en el protocolo para la investigación, incluidos, entre otros, la detección de biomarcadores basados en ADN, ARN y proteínas.
10. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante el estudio. Se define como anticoncepción adecuada cualquier método (o combinación de métodos) médicamente recomendado, según el estándar de atención. La anticoncepción adecuada incluye anticoncepción hormonal con implantes o anticonceptivos orales, transdérmicos o inyectables combinados, ciertos dispositivos intrauterinos, ligadura bilateral de trompas, histerectomía o vasectomía de la pareja. Las combinaciones de preservativo masculino con capuchón, diafragma o esponja con espermicida también se consideran aceptables. Para las mujeres en edad fértil, se debe confirmar un resultado negativo en la prueba de embarazo antes de la inclusión.
Criterios de exclusión:
1. Terapia previa con una vacuna contra el cáncer; o anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de control inmunitario.
2. Quimioterapia, terapia radiológica, terapia biológica contra el cáncer o terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) en los cuatro semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Todas las toxicidades atribuidas a la terapia antitumoral previa, distintas de la alopecia y la fatiga, deben haberse resuelto a Grado 1 (NCI CTCAE v4.03) o a la línea de base antes de la administración del fármaco del estudio.
3. El paciente ha tenido una neoplasia maligna previa activa en los últimos 3 años, excepto los cánceres curables a nivel local que han sido aparentemente curados, como el cáncer de piel basal o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ del cuello uterino o la mama, o el cáncer de próstata localizado.
4. Enfermedad intercurrente o reciente no controlada o significativa, que incluye:
- Trastorno autoinmune o antecedentes de enfermedad autoinmune que requieran tratamiento inmunosupresor
- Trastorno cardíaco, como insuficiencia cardíaca no controlada, angina inestable o infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IAMSEST) o infarto de miocardio, o arritmia no controlada en los 3 meses anteriores al cribado
- Infección grave activa o no controlada
5. Antecedentes de trasplante de órganos sólidos o cualquier condición que requiera tratamiento crónico con corticosteroides u otros agentes inmunosupresores.
6. Coagulopatía/diátesis hemorrágica activa.
7. Cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis persistente no tratada.
8. Hepatitis B activa: (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B \[HBsAg\] positiva en el momento del cribado). Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y un anticuerpo IgG positivo contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B \[anti-HBc\]) son elegibles. El ADN del virus de la hepatitis B (VHB) debe obtenerse en estos pacientes antes del día 1 del ciclo 1 y debe demostrar que no hay infección activa.
9. Hepatitis C activa: los pacientes con resultado positivo en la prueba de anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
10. Antecedentes de reacciones adversas a las vacunas peptídicas.
11. Pacientes que estén embarazadas o en período de lactancia.
12. Ha recibido un fármaco de investigación en los 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o a menos que se haya acordado otra cosa con el Comité Científico del Estudio (SSC).
13. Actualmente está recibiendo algún agente con un efecto conocido sobre el sistema inmunitario, a menos que sea a dosis que no sean inmunosupresoras (por ejemplo, prednisona a 10 mg/día o menos o como esteroide inhalado a las dosis utilizadas para el tratamiento del asma).
14. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el VIH/SIDA.
15. Las metástasis cerebrales tratadas previamente deben estar sin evidencia de progresión (mediante resonancia magnética \[RM\] con contraste - método preferido o tomografía computarizada \[TC\] con contraste) durante al menos 4 semanas y sin dosis inmunosupresoras de medicamentos sistémicos, como esteroides (dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio para ser elegibles.
16. Recepción de una vacuna viva atenuada en los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (Nota: los sujetos, si se incluyen, no deben recibir una vacuna viva durante el estudio y 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio).
17. Cualquier contraindicación para recibir un anticuerpo anti-PD-1 (BGB-A317) o hipersensibilidad a los componentes de BGB-A317.
18. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del ensayo o no sea lo mejor para el paciente, en opinión del investigador tratante.
19. Tiene antecedentes de trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.