Utomilumab, cetuximab e hidrocloruro de irinotecán en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer colorrectal metastásico confirmado histológica y/o citológicamente.
• Los pacientes deben tener un estado tumoral RAS de tipo salvaje o mutado conocido antes de la inclusión en el estudio.
• Los pacientes con cáncer colorrectal metastásico deben haber presentado progresión tras al menos una línea de quimioterapia basada en fluorouracilo (5-FU).
• Estado funcional según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 2.
• Los pacientes deben tener enfermedad medible según los criterios irRECIST para la parte 2 (expansión de dosis).
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10^9/L (1.000/µL).
• Recuento de plaquetas ≥ 75 x 10^9/L (75.000/L).
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (≥ 5,0 mmol/L).
• Los pacientes deben ser independientes de transfusiones (es decir, no recibir transfusiones de productos sanguíneos durante un período de al menos 14 días antes del cribado).
• Creatinina sérica < 2 x el límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina estimado > 30 ml/min, calculado utilizando el método estándar para la institución.
• Bilirrubina sérica total < 1,5 x LSN, a menos que el paciente tenga un síndrome de Gilbert documentado.
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 x LSN.
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) superior al 40% o ausencia de clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) de insuficiencia cardíaca congestiva de grado mayor que II.
• Resolución de los efectos agudos de cualquier terapia previa a la gravedad basal o grado ≤ 2 según la versión 4.03 de los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE), excepto por los eventos adversos (EA) que no constituyan un riesgo para la seguridad según el criterio del investigador.
• Prueba de embarazo en suero u orina (para mujeres en edad fértil) negativa en el cribado y en la visita basal (antes de que el paciente pueda recibir el producto de investigación).
• Los pacientes de ambos sexos en edad fértil y con riesgo de embarazo deben aceptar utilizar dos métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del tratamiento asignado. Las pacientes que no están en edad fértil (esterilizadas de forma permanente o posmenopáusicas; es decir, que cumplen al menos uno de los siguientes criterios):

• Se han sometido a una histerectomía y/o ooforectomía bilateral documentada; o
• Tienen insuficiencia ovárica confirmada médicamente; o
• Han alcanzado el estado posmenopáusico, definido de la siguiente manera: cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin una causa patológica o fisiológica alternativa; el estado puede confirmarse mediante la determinación de un nivel de hormona folículo estimulante (FSH) en suero dentro del rango de referencia del laboratorio para mujeres posmenopáusicas.
• Los pacientes con cáncer colorrectal de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) deben haber recibido un agente dirigido a PD-1 aprobado antes de participar en este ensayo.
• Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente que indique que se ha informado al paciente de todos los aspectos relevantes del estudio.
• Consentimiento conjunto para el protocolo LAB10-0982.
• Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas del estudio, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.

Criterios de exclusión:

• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren esteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales diagnosticadas previamente son elegibles si son asintomáticos o han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes del inicio de la medicación del estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y están neurológicamente estables.
• El paciente ha recibido algún tratamiento específico para el control tumoral en los 3 semanas anteriores a la administración, o para fármacos de investigación y agentes citotóxicos, en los 5 semivides o 3 semanas, lo que sea más corto.
• Pacientes que reciben cualquier medicamento o sustancia que sean inhibidores o inductores potentes de CYP3A4. Listas que incluyen medicamentos y sustancias conocidas o con potencial para interactuar con las isoenzimas CYP3A4.
• Terapia previa con un compuesto con el mismo mecanismo que PF-05082566 (inmunomodulación de 4-1BB).
• Cirugía mayor en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Radioterapia en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, esclerodermia, lupus eritematoso sistémico) y otras enfermedades que comprometen o perjudican el sistema inmunitario, excepto los pacientes que tienen psoriasis de grado 1 (en remisión o controlada con esteroides tópicos) o un grado leve de tiroiditis autoinmune que está controlada con medicamentos.
• Infección bacteriana, fúngica o viral activa y clínicamente significativa, incluida la hepatitis B (VHB), la hepatitis C (VHC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (no se requiere la prueba del VIH).
• Condiciones médicas concurrentes inestables o graves en los últimos 6 meses, por ejemplo, pancreatitis, angina grave/inestable, intervalo QT prolongado corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg (calculado como el promedio de tres lecturas, tomadas con un intervalo no mayor de 2 minutos, y sin antecedentes de torsades de pointes o anomalía corregida del QT (QTc) sintomática), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio y/o hipertensión pulmonar, terapia de mantenimiento continua para arritmia ventricular potencialmente mortal, accidente cerebrovascular y trastorno convulsivo mayor no controlado.
• Malignidad concurrente activa distinta del cáncer de piel no melanoma o del carcinoma in situ del cuello uterino.
• Pacientes que están embarazadas o amamantando.
• Pacientes con intolerancia o que han tenido una reacción alérgica o anafiláctica grave a anticuerpos o proteínas terapéuticas infundidas, o pacientes que han tenido una reacción alérgica o anafiláctica grave a cualquiera de las sustancias incluidas en el fármaco del estudio (incluidos los excipientes).
• Otra condición médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, incluido el ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto de investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, según el criterio del investigador, haría que el paciente no fuera adecuado para la inclusión en este estudio.