Regorafenib en combinación con TAS-102 en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que han presentado progresión tras recibir la terapia estándar.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida a nivel local (Directiva de la UE sobre protección de datos en la UE) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de selección.

2. Edad ≥ 18 años al inicio del estudio.

3. Documentación histológica o citológica de adenocarcinoma de la región del colon y recto (CCR).

4. Enfermedad metastásica que no sea susceptible de resección quirúrgica con intención curativa.

5. El tratamiento del estudio debe constituir un tratamiento de tercera línea para la enfermedad metastásica. Las líneas de tratamiento previas deben incluir al menos una quimioterapia basada en fluoropirimidinas, un anti-VEGF y, en caso de tumores RAS wildtype, un tratamiento anti-EGFR.

6. Los pacientes tratados con oxaliplatino en un entorno adyuvante deben haber presentado progresión durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante para que se considere como una línea de tratamiento previa. Nota: Los regímenes neoadyuvantes, perioperatorios o adyuvantes con progresión más de 6 meses después de la finalización no se consideran una línea de tratamiento previa para la enfermedad metastásica.

7. Enfermedad medible, definida como al menos una lesión unidimensional medible en una tomografía computarizada (TC) según la definición de RECIST 1.1.

8. Estado funcional según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) <2 y esperanza de vida de al menos 3 meses.

9. Función adecuada de la médula ósea, renal y hepática, según lo evidenciado por los siguientes resultados dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.500/mm3
• Plaquetas ≥100.000/mm3
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Creatinina sérica ≤1,5 x límite superior de la normalidad (LSN)
• Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥30 mL/min/1,73 m2
• AST y ALT ≤2,5 x LSN (≤5,0 × LSN para pacientes con afectación hepática por su cáncer)
• Bilirrubina ≤1,5 x LSN
• Fosfatasa alcalina ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN con afectación hepática por su cáncer)
• Amilasa y lipasa ≤1,5 x LSN
• La muestra de orina al momento no debe mostrar 1+ o más proteínas en la orina, o el paciente deberá repetir el análisis de orina. Si el análisis de orina repetido muestra 1+ de proteína o más, se requerirá una recolección de orina de 24 horas y deberá mostrar una excreción total de proteínas <1000 mg/24 horas.
• INR/TPT ≤1,5 x LSN (Se permitirá la participación de pacientes que estén recibiendo tratamiento con un agente como warfarina o heparina, siempre y cuando no exista evidencia previa de una anomalía subyacente en los parámetros de coagulación. Se realizará un seguimiento estrecho con evaluaciones al menos semanales hasta que el INR/TPT se estabilice, según una medición que se realice antes de la dosis, según lo definido por el estándar de atención local).

10. Las mujeres en edad fértil y los sujetos masculinos deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante toda la participación en el estudio y hasta 6 meses después de la finalización de la terapia. Las mujeres en edad fértil que tengan relaciones sexuales con una pareja masculina no esterilizada deben utilizar 2 métodos de anticoncepción eficaces desde el momento de la selección y deben aceptar continuar utilizando dichas precauciones durante 6 meses después de la última dosis del producto de investigación.

11. Las mujeres deben ser no fértiles (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: ≥60 años y sin menstruación durante ≥1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura bilateral de trompas, O antecedentes de ooforectomía bilateral) o deben realizarse una prueba de embarazo un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento, y se debe documentar un resultado negativo antes del inicio del tratamiento.

12. Según la evaluación del investigador, el paciente es capaz de cumplir con los requisitos del estudio.

13. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, incluido el cumplimiento del tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con regorafenib o cualquier otro inhibidor de la tirosina quinasa para el tratamiento de la malignidad.

2. Tratamiento previo con TAS-102.

3. Cáncer previo o concurrente que sea distinto en el sitio primario o la histología del cáncer colorrectal dentro de los 5 años previos a la inclusión en el estudio, EXCEPTO el cáncer cervical in situ tratado de forma curativa, el cáncer de piel no melanoma y los tumores superficiales de la vejiga [Ta (tumor no invasivo), Tis (carcinoma in situ) y T1 (tumor que invade la lámina propia)].

4. Antecedentes conocidos de cáncer u otra malignidad concurrente distinta del CCR metastásico que probablemente afecte la esperanza de vida, según el criterio del investigador.

5. Antecedentes de síndrome de Gilbert.

6. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o traumatismo significativo dentro de los 28 días y la última quimioterapia hace <21 días antes de la primera dosis de tratamiento.

7. Radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de tratamiento.

8. Enfermedad cardíaca activa, que incluya cualquiera de las siguientes:

• Insuficiencia cardíaca congestiva (Asociación Cardíaca de Nueva York NYHA) ≥Clase 2
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de inicio reciente (en los últimos 3 meses).
• Infarto de miocardio hace menos de 6 meses antes del inicio del día 1 del tratamiento.
• Arritmias cardíacas que requieren terapia antiarrítmica (se permiten los betabloqueantes o la digoxina).
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >140 mmHg o presión diastólica >90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo).

9. Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento.

10. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

11. Infección crónica por hepatitis B o C (si el estado de hepatitis no se puede obtener de los registros médicos, se requiere una nueva prueba).

12. Pacientes con trastornos convulsivos que requieren medicación.

13. Tumores cerebrales o meníngeos metastásicos sintomáticos a menos que el paciente haya pasado >6 meses desde la terapia definitiva, tenga un estudio de imagen negativo dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento y esté clínicamente estable con respecto al tumor en el momento de la inclusión en el estudio. Además, el paciente no debe estar recibiendo terapia o reducción de esteroides aguda (se acepta la terapia con esteroides crónicos, siempre que la dosis sea estable durante un mes antes y después de los estudios radiográficos de selección).

14. Antecedentes de trasplante de órganos.

15. Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥Grado 3 (CTCAE v. 4.0) dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.

16. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.

17. Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal.

18. Deshidratación según CTCAE v. 4.03 Grado >1.

19. Abuso de sustancias, afecciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.

20. Hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio, las clases de fármacos del estudio o cualquier constituyente de los productos.

21. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) o tratamiento con inhibidores de DPD, incluido sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, como brivudina, dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.

22. Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas continuos en el momento del consentimiento informado.

23. Incapacidad para tragar medicamentos orales.

24. Cualquier condición de malabsorción.

25. Toxicidad no resuelta mayor que Grado 1 CTCAE v. 4.03 atribuida a cualquier terapia/procedimiento previo, excluyendo la alopecia, la anemia y la neurotoxicidad inducida por oxaliplatino (que debe ser ≤Grado 2) o infección continua >Grado 2.

26. Pacientes que no pueden o no están dispuestos a interrumpir (y sustituir si es necesario) el uso de fármacos prohibidos durante al menos 2 semanas antes del día 1 del inicio del tratamiento.

27. Mujeres que están embarazadas, amamantando o que tienen la intención de quedar embarazadas.

28. Cualquier condición que, en opinión del investigador, interfiera con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.

29. Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación durante los últimos 30 días antes de la inclusión.

30. Participación previa en el presente estudio (no incluye el fracaso en la selección).

31. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica al personal de Bayer y/o al personal del patrocinador y/o al personal del CRO y del centro de estudio).

32. Paciente que pueda estar interconectado o depender del patrocinador, el centro o el investigador. Paciente que ha estado encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.