Pembrolizumab en combinación con ibrutinib para cáncer colorrectal avanzado y refractario.

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma colorrectal.
• Enfermedad medible o no medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Se requiere enfermedad en estadio IV o enfermedad recurrente.
• Los participantes deben haber recibido tratamiento y haber presentado progresión o intolerancia a fluoropirimidina, irinotecán, oxaliplatino y bevacizumab. Si el tipo de RAS es "wild type", los participantes deben haber recibido tratamiento y haber presentado progresión o intolerancia a los fármacos mencionados anteriormente, así como a cetuximab o terapias que contengan panitumumab. Se permite la terapia previa con regorafenib y/o TAS 102.
• Puntuación de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Esperanza de vida estimada > 3 meses.
• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones, según se evalúe mediante lo siguiente:

• Hemoglobina > 8,0 g/dl
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1.000/mm³ independientemente del uso de factores de crecimiento
• Recuento de plaquetas > 100.000/mm³
• Bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), a menos que el aumento de la bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o tenga un origen no hepático
• AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el LSN (≤ 5 x LSN para los posibles participantes con afectación hepática)
• Depuración de creatinina ≥ 30 ml/min
• No deben haber recibido quimioterapia, cirugía mayor, terapia con anticuerpos monoclonales o terapia experimental en los 21 días anteriores al inicio de la administración de ibrutinib.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada en los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. No se requiere que las mujeres posmenopáusicas y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente se sometan a una prueba de embarazo.
• Los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados a partir del momento de la firma del formulario de consentimiento informado (FCI) y durante al menos 4 meses tanto para las mujeres como para los hombres después de la última dosis del fármaco del estudio. La definición de métodos anticonceptivos adecuados se basará en el criterio del investigador principal o de un colaborador designado.
• Deben aceptar no donar esperma (hombres) u óvulos (mujeres) durante y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar el formulario de consentimiento informado por escrito. Se debe obtener un formulario de consentimiento informado firmado de forma adecuada antes de la realización de cualquier procedimiento específico del ensayo. Deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el calendario de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

Criterios de exclusión:

• Metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC). Si las metástasis en el SNC se tratan y los pacientes presentan una condición neurológica basal durante al menos 2 semanas antes de la inclusión, serán elegibles, pero deberán someterse a una resonancia magnética cerebral antes de la inclusión. Deben estar sin corticosteroides o con una dosis de menos de 10 mg al día.
• Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inclusión de pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requiera terapia de reemplazo hormonal o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo.
• Una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la inclusión. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos, y las dosis de reemplazo de esteroides adrenales ≥ 10 mg diarios de equivalente de prednisona, en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Terapia previa con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de control).
• Terapia previa con ibrutinib u otros inhibidores de BTK.
• Cáncer previo o concurrente dentro de los 3 años anteriores al inicio del tratamiento, EXCEPTO el cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, el cáncer de piel no melanoma, los tumores superficiales de la vejiga [Ta (tumor no invasivo), Tis (carcinoma in situ) y T1 (tumor que invade la lámina propia)].
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Estado serológico que refleje una infección activa por hepatitis B o C. Los pacientes que sean positivos para el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B y que sean negativos para el antígeno, deberán tener un resultado negativo en la prueba de PCR antes de la inclusión. Los pacientes que sean positivos para el antígeno de la hepatitis B o para la prueba de PCR, serán excluidos.
• Cirrosis de Child Pugh B o C.
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
• Abuso de sustancias, afecciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
• Antecedentes o afección concurrente de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier grado o función pulmonar gravemente alterada.
• Toxicidad no resuelta de grado superior a CTCAE 1 atribuida a cualquier terapia o procedimiento previo, excluyendo la alopecia.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmia no controlada o sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva, cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según la definición de la Clasificación Funcional de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York, o antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedad que afecte significativamente a la función gastrointestinal y/o que inhiba la absorción en el intestino delgado, como síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado o enfermedad inflamatoria intestinal mal controlada que afecte al intestino delgado.
• Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (por ejemplo, fenprocoumon).
• Requiere tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A4/5 y/o CYP2D6.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión.
• Cualquier enfermedad o afección médica que sea inestable o que pueda poner en peligro la seguridad del participante y su cumplimiento en el estudio.
• Cirugía mayor o una herida que no se haya curado por completo dentro de las 4 semanas posteriores a la inclusión.
• Vacunación con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la inclusión.
• Antecedentes de (neumonitis no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual dentro de los 6 meses.