Relevancia de la evaluación iRECIST para la tasa de respuesta global (DCR) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico MMR/MSI tratados con nivolumab e ipilimumab.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado y fechado,

2. Para pacientes mujeres en edad fértil, prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio,

3. Se requiere que tanto hombres como mujeres utilicen métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio (cuando corresponda):

Dentro del marco de este estudio, las participantes mujeres en edad fértil y los participantes hombres con parejas en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir, una tasa de embarazo inferior al 1% por año) durante el período de tratamiento y durante 5 meses para las mujeres y 7 meses para los hombres a partir de la última administración del tratamiento. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante este mismo período.

Los métodos anticonceptivos que dan como resultado una baja tasa de fracaso cuando se utilizan de forma constante y correcta incluyen métodos como la anticoncepción hormonal combinada asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica), la anticoncepción hormonal solo con progestágeno asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable), algunos dispositivos intrauterinos, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas, abstinencia sexual total (cuando esto se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del participante), oclusión tubárica bilateral, o una pareja femenina que no esté en edad fértil o una pareja masculina que haya sido sometida a una vasectomía. Las mujeres y las parejas femeninas que utilicen anticonceptivos hormonales también deben utilizar un método de barrera, es decir, un preservativo o un capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/vaginales).

Se considera que una mujer está en edad fértil si ha tenido su primera menstruación, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (más de 12 meses continuos de amenorrea sin una causa identificada distinta de la menopausia) y no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (extirpación de los ovarios y/o el útero).

4. Adenocarcinoma metastásico del colon y/o recto, confirmado histológicamente,

5. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el calendario de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las biopsias tumorales y otros requisitos del estudio,

6. ADN dMMR (expresión de proteínas mediante inmunohistoquímica y/o MSI mediante PCR):

• El MMR y/o MSI tumoral se evaluará según las directrices locales: inmunohistoquímica con dos (anti-MLH1 y anti-MSH2) o cuatro anticuerpos (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 y anti-PMS2) y/o PCR (con PROMEGA: BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27) por los investigadores antes de la selección,
• En la inmunohistoquímica, la extinción de MLH1 (+/- PMS2), o MSH2 (+/- MSH6), o MSH6, o PMS2 por sí solo es necesaria para la inclusión (dMMR),
• En la PCR, se recomienda el panel pentaplex (BAT25, BAT26, NR21, NR24 y NR27). Las muestras tumorales con inestabilidad en 0, 1 o ≥2 marcadores se identificaron como MSS, MSI-L y MSI-H, respectivamente. Solo las muestras tumorales con ≥2 marcadores inestables son necesarias para la inclusión (MSI-H).

Se requerirá el acuerdo del PATROCINADOR (GERCOR) para incluir a un paciente. GERCOR revisará el archivo de cada paciente para confirmar el estado dMMR/MSI-H del paciente antes de la inclusión (se enviará un fax anónimo. La confirmación de la asignación de un paciente se enviará inmediatamente por correo al investigador).

7. Edad ≥18 años,

8. El estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) 0-1,

9. Progresión durante o después del tratamiento, o intolerancia o contraindicación para las terapias estándar aprobadas para la enfermedad metastásica, que deben incluir al menos:

• Fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán.
• Terapia anti-EGFR si el RAS y el RAF son de tipo salvaje, y terapia anti-VEGF,

10. Estado hematológico: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5x109/L; plaquetas ≥100x109/L; hemoglobina ≥9 g/dL,

11. Función renal adecuada: nivel de creatinina sérica <150 µM,

12. Función hepática adecuada: bilirrubina sérica ≤1,5 veces el límite superior normal (ULN), fosfatasa alcalina <5xULN, alanina aminotransferasa (ALAT) y aspartato aminotransferasa (ASAT) ≤3,0x ULN (≤5,0x ULN para pacientes con afectación hepática de su cáncer),

13. Inscripción en un Sistema Nacional de Atención Sanitaria (incluido el CMU),

14. Los sujetos deben tener enfermedad medible según RECIST 1.1. Se permitirá la inscripción de sujetos con lesiones en un campo previamente irradiado como el único sitio de enfermedad medible, siempre que la(s) lesión(es) hayan demostrado una progresión clara y puedan medirse con precisión,

15. El sujeto debe estar dispuesto a proporcionar tejido tumoral primario y metastásico (muestra de biopsia de archivo o fresca), incluida una posible biopsia pretratamiento, para el análisis de la expresión de PD-L1 y otros estudios correlativos de biomarcadores,

16. Al menos una lesión diana en la TC,

17. No debe haber contraindicaciones para la inyección de medios de contraste yodados durante la TC.

Criterios de exclusión:

Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios serán excluidos de la inclusión en el estudio:

1. Terapia antitumoral concomitante no planificada (por ejemplo, quimioterapia, terapia dirigida molecular, inmunoterapia),

2. Toxicidad no resuelta de grado superior a 1, NCI-CTCAE v 4.03, atribuida a cualquier terapia previa,

3. Tratamiento con cualquier producto medicinal de investigación dentro de los 28 días previos a la inclusión en el estudio,

4. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio,

5. Otra enfermedad grave y no controlada no maligna (incluida la infección activa),

6. Otra neoplasia concomitante o previa, excepto: i/ carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, ii/ carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, iii/ cáncer en remisión completa durante >5 años,

7. Mujeres embarazadas o en período de lactancia,

8. Antecedentes de enfermedad autoinmune, incluyendo, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada al síndrome antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. Nota: Los antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles.

Nota: La diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable puede ser elegible.

9. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la imagen de tórax de cribado,

10. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),

11. Virus de la hepatitis B (VHB) activo (definido como tener una prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positiva antes de la aleatorización) o virus de la hepatitis C (VHC), Nota: Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B positiva) son elegibles.

Nota: Los pacientes con resultado positivo para los anticuerpos del VHC son elegibles solo si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

12. Administración de una vacuna atenuada viva dentro de las cuatro semanas previas al inicio del tratamiento o la expectativa de que se requiera dicha vacuna atenuada viva durante el resto del estudio,

13. Tratamiento previo con agonistas de CD137, anticuerpos anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes que actúen sobre las vías de señalización,

14. Tratamiento con agentes inmunostimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las cuatro semanas o cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más corto, antes del inicio del tratamiento de mantenimiento,

15. Trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos sólidos previo,

16. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato y talidomida, y agentes anti-factor de necrosis tumoral) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento, o necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el resto del estudio. Se permiten los corticosteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de adrenal >10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

Nota: Los pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos y de baja dosis (por ejemplo, una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden ser incluidos en el estudio después de la discusión y la aprobación del médico responsable.

Nota: Se permite a los sujetos el uso de corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados (con mínima absorción sistémica). Se permiten las dosis de reemplazo de adrenal, incluidas las dosis >10 mg diarios de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteroides para la profilaxis (por ejemplo, alergia al medio de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).