Durvalumab más CV301 con quimioterapia de mantenimiento en adenocarcinoma metastásico de colon o páncreas.

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma metastásico de páncreas o colon-recto histológicamente confirmado con enfermedad medible, definida como al menos 1 lesión unidimensional medible en una tomografía computarizada (TC) según los criterios RECIST 1.1.

2. Paciente estable o que responde a la terapia de primera línea para la enfermedad metastásica.

1. Al menos 8 y no más de 16 semanas después de iniciar la terapia de primera línea para la enfermedad metastásica.

2. La estabilidad/respuesta tumoral a la terapia de primera línea se determinará según los criterios RECIST 1.1.

3. Se permite la quimioterapia adyuvante previa, siempre y cuando hayan transcurrido un mínimo de 3 meses (para el cáncer de páncreas) y 6 meses (para el cáncer colorrectal) entre la finalización de la terapia adyuvante y el inicio de la terapia de primera línea.

4. Enfermedad que permite la realización de biopsias seriadas.

5. Estado funcional ECOG de 0-1.

6. Edad ≥ 18 años.

7. Presión arterial <160/100 mmHg.

8. Función hepática, de médula ósea y renal adecuada:

1. Médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3; Plaquetas ≥ 100.000/mm3; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.

2. Función renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal del rango normal de la institución O aclaramiento de creatinina ≥ 40 mL/min/1,73 m2 para los sujetos con niveles de creatinina superiores al rango normal institucional. El aclaramiento de creatinina debe determinarse mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (a continuación) o mediante la recolección de orina de 24 horas para la determinación del aclaramiento de creatinina:

Hombres:

Aclaramiento de creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) / 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Mujeres:

Aclaramiento de creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 / 72 x creatinina sérica (mg/dL)

3. Función hepática: AST y ALT ≤ 2,5 veces el límite superior normal del rango normal de la institución. Bilirrubina sin ayuno ≤ 1,5 veces el límite superior normal del rango normal de la institución.

9. El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) debe ser ≤ 1,5 veces el límite superior normal del rango normal de la institución e INR (relación normalizada internacional) ≤ 1,5. Se permitirá la inclusión de sujetos en tratamiento con anticoagulantes (como la warfarina) siempre que el INR se encuentre dentro del rango terapéutico aceptable, según lo determine el investigador. Debido a la interacción farmacológica entre la warfarina y la capecitabina, se debe considerar la posibilidad de utilizar una anticoagulación alternativa.

10. Esperanza de vida > 12 semanas.

11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento Y confirmada antes del inicio del tratamiento el Día 1.

12. Alternativamente, las mujeres deben tener un potencial reproductivo nulo (es decir, postmenopáusicas por antecedentes: ≥ 60 años y sin menstruación durante ≥ 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura bilateral de trompas, O antecedentes de ooforectomía bilateral).

13. El sujeto debe ser capaz de comprender y cumplir con los parámetros descritos en el protocolo y ser capaz de firmar y fechar los consentimientos informados, aprobados por el Comité de Ética de la Investigación (CEI), antes del inicio de cualquier procedimiento de cribado o específico del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Cualquier inmunoterapia o terapia con vacunas previa.

2. Antecedentes de enfermedad autoinmune activa o documentada en los últimos 2 años, incluyendo, entre otras, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada al síndrome antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, parálisis de Bell autoinmune, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis, con las siguientes salvedades:

• Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune en tratamiento con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles.
• Los pacientes con enfermedad de Graves, vitíligo, alopecia autoinmune o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) son elegibles después de consultar con los investigadores principales del estudio.
• Los pacientes con un diagnóstico cuestionable de enfermedad autoinmune que nunca han sido tratados con un régimen inmunosupresor y que no presentan síntomas en el momento de la inclusión pueden ser elegibles después de discutirlo con el médico responsable y el investigador principal.

3. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y antagonistas del TNFα) dentro de los 28 días previos a la Semana 1, Día 1.

• Los pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos y de baja dosis (por ejemplo, una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden ser incluidos en el estudio después de discutirlo y obtener la aprobación de los coinvestigadores principales del estudio.
• Se permite el uso de corticosteroides inhalados, intranasales, oftálmicos o tópicos.
• Se permite el uso de mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática.
• Dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos a dosis que no superen los 10 mg/día de prednisona, o un corticosteroide equivalente.
• Se permite el pretratamiento con dosis altas de esteroides para la alergia al contraste de la TC, siempre que la(s) dosis de esteroides se administre(n) al menos 1 semana antes de comenzar los medicamentos del estudio.

4. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la TC de cribado.

• Se permite el antecedente de neumonitis por radiación en el campo de la radiación (fibrosis).

5. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).

6. Prueba positiva para la infección por VIH.

7. Hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B \[HBsAg\] positiva en el cribado).

• Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y un anticuerpo IgG positivo contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B \[anti-HBc\] O carga viral de VHB negativa mediante PCR) son elegibles.

8. Hepatitis C activa.

• Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.

9. Tuberculosis activa O antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.

10. Infecciones graves dentro de las 4 semanas previas a la Semana 1, Día 1, incluyendo, entre otras, hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia o neumonía grave.

• Cualquier ciclo de antibióticos orales o intravenosos debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio.

11. Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas previas a la Semana 1, Día 1.

12. Recibido antibióticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas previas a la Semana 1, Día 1.

• Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.

13. Trasplante alogénico de médula ósea previo o trasplante de órganos sólidos previo.

14. Administración de una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días previos a la Semana 1, Día 1 o la expectativa de que se requiera dicha vacuna atenuada viva durante el estudio.

• La vacuna contra la gripe debe administrarse durante la temporada de gripe. Los pacientes no deben recibir la vacuna atenuada viva contra la gripe (por ejemplo, FluMistTM) dentro de las 4 semanas previas a la Semana 1, Día 1 o en cualquier momento durante el estudio.

15. Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.

16. Cualquier terapia antitumoral, incluido quimioterapia, terapia hormonal o radioterapia, dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

• Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales.
• Terapia herbal > 1 semana antes de la Semana 1, Día 1 (la terapia herbal destinada como terapia antitumoral debe suspenderse al menos 1 semana antes de la Semana 1, Día 1).

17. Metástasis en el SNC, incluidos antecedentes de carcinomatosis leptomeningea.

18. Sujetos con convulsiones no controladas.

19. El sujeto ha tenido otro cáncer activo en los últimos cinco años, excepto el cáncer de cuello uterino in situ, el carcinoma in situ de la vejiga o el carcinoma no melanoma de la piel. Las preguntas sobre la inclusión de sujetos individuales deben dirigirse al investigador principal.

20. Enfermedad cardiovascular que incluye angina inestable, terapia para arritmia ventricular potencialmente mortal o infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o insuficiencia cardíaca congestiva en los últimos 6 meses.

21. Intervalo QTc medio corregido para la frecuencia cardíaca ≥ 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Frediricia.

22. Enfermedad visceral o enfermedad concurrente grave que pone en peligro la vida.

23. Proteinuria de grado ≥ 2 en el cribado (o conocida previamente).

24. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o pacientes de ambos sexos en edad fértil que no utilicen dos métodos anticonceptivos altamente eficaces y aceptables durante su participación en el estudio y durante 90 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

25. Pacientes que reciben simultáneamente otros fármacos experimentales.

26. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a durvalumab o a cualquier excipiente o a cualquier producto derivado de huevos.

27. Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad o situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.