Durvalumab para el cáncer colorrectal metastásico con MSI-H o mutación en el gen POLE.

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citológicamente.

2. Tumores con deficiencia en la reparación del desajuste o inestabilidad de microsatélites (definido a continuación), o tumores con mutación en el gen POLE. A. Deficiencia en la reparación del desajuste: pérdida de expresión mediante tinciones inmunohistoquímicas en ≥ 1 de 4 marcadores (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). B. Inestabilidad de microsatélites: pérdida de estabilidad en ≥ 2 de 5 paneles de genes (BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S346, D17S250).

3. Refractarios a al menos un agente de tratamientos previos (fluoropirimidinas, irinotecán u oxaliplatino). Progresión tras al menos la primera línea de quimioterapia sistémica para enfermedad metastásica (también se considera como fracaso de primera línea la progresión dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante).

4. ≥ 1 lesión(es) medible(s) según RECIST 1.1.

5. Enfermedad avanzada o metastásica no resecable.

6. Edad mayor de 20 años.

7. Estado funcional ECOG de 0-1 o inferior.

8. Funciones orgánicas adecuadas. A. Función de la médula ósea: hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm³, plaquetas ≥ 100.000/mm³. B. Funciones hepáticas: bilirrubina ≤ 1,5 X LSN, AST/ALT ≤ 2,5 X LSN (≤ 5 X LSN en casos de metástasis hepáticas). C. Funciones renales: creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN o CCr calculado (Cockcroft) > 40 ml/min.

9. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio.

10. Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de los procedimientos de selección específicos del estudio, con la comprensión de que el paciente tiene derecho a retirarse del estudio en cualquier momento, sin perjuicio.

11. Las mujeres deben ser o bien no estar en edad reproductiva (≥ 60 años y sin menstruación durante ≥ 1 año sin una causa médica alternativa, o antecedentes de histerectomía, o antecedentes de ligadura bilateral de trompas, o antecedentes de ooforectomía bilateral) o deben tener una prueba de embarazo negativa al inicio del estudio.

12. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta al menos 90 días después de la última administración del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Cualquier tratamiento previo con inhibidor de PD-1 o PD-L1, incluido el durvalumab.

2. Participación en la planificación y/o realización del estudio.

3. Administración de la última dosis de quimioterapia ≤ 28 días antes de la primera dosis de los fármacos del estudio.

4. Intervalo QTc medio corregido para la frecuencia cardíaca ≥ 470 mseg calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Frediricia.

5. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE de grado ≥ 2 de la terapia antitumoral previa, con la excepción de la alopecia, el vitiligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

6. Los pacientes con neuropatía de grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de la consulta con el médico del estudio.

7. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera que se vea agravada razonablemente por el tratamiento con durvalumab pueden ser incluidos solo después de la consulta con el médico del estudio.

8. Cualquier quimioterapia, terapia IP, biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. El uso concurrente de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.

9. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con las excepciones de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.

10. Antecedentes concurrentes o previos de otro cáncer primario dentro de los 3 años anteriores a la aleatorización, excepto el cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, el cáncer de piel no melanoma, el cáncer de vejiga superficial (pTis y pT1) y el cáncer de tiroides tratado de forma curativa en cualquier etapa. El cáncer de tiroides concurrente, confirmado histológicamente y no resecable, sin metástasis a distancia, podría permitirse con el acuerdo del investigador principal.

11. Metástasis cerebrales no controladas; se permite si son asintomáticas o neurológicamente estables.

12. La radioterapia previa estaría permitida, pero deben estar presentes lesiones evaluables no irradiadas al inicio del estudio.

13. No se permite la radioterapia durante el tratamiento del estudio, pero si el investigador local decide que se debe administrar radioterapia durante el tratamiento del estudio, debe estar convencido de que no hay evidencia de progresión de la enfermedad, con el acuerdo del investigador principal.

14. Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase 2 de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).

15. Angina inestable, angina de nueva aparición dentro de los 3 meses o antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses antes del inicio del estudio.

16. Enfermedad autoinmune activa o previa documentada en los últimos 2 años; los sujetos con vitiligo, enfermedad de Graves o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no están excluidos.

17. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa documentada.

18. Antecedentes de inmunodeficiencia previa.

19. Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos.

20. Antecedentes de hipersensibilidad al durvalumab o a cualquier excipiente.

21. Antecedentes de diagnóstico clínico previo de tuberculosis activa.

22. Administración de una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días anteriores al inicio del estudio.

23. Antecedentes conocidos de prueba positiva para el VIH.

24. Infección por virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) en la selección (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva), excepto infección por VHB resuelta (como lo demuestra el anticuerpo de superficie del VHB detectable, el anticuerpo del núcleo del VHB detectable, el ADN del VHB no detectable y el antígeno de superficie del VHB no detectable) o infección crónica por VHB (como lo demuestra el antígeno de superficie del VHB o el ADN del VHB detectables). Los sujetos con infección crónica por VHB deben tener un ADN del VHB < 100 UI/mL y deben estar en tratamiento antiviral.

25. Cirugía mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio.

26. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.

27. Evidencia actual de sangrado gastrointestinal significativo u obstrucción (inminente).

28. Participación concomitante en otro ensayo clínico.

29. Sujetos embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo dentro de los 7 días y documentar un resultado negativo antes de comenzar el tratamiento del estudio.

30. Abuso de sustancias, afecciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio o con la evaluación de los resultados del estudio.