Vacuna terapéutica INO-3112, que consiste en un plásmido de ADN que codifica la interleucina-12/ADN del VPH, y durvalumab en el tratamiento de pacientes con cánceres asociados al virus del papiloma humano recurrentes o metastásicos.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito, de acuerdo con las directrices institucionales.
• Capacidad y disposición para cumplir con todos los procedimientos del estudio.
• Para pacientes que no son VIH positivos, cáncer cervical, anal, peneano, vulvar o vaginal positivo para VPH-16 y/o VPH-18, según el ensayo aprobado por la institución. Para pacientes que son VIH positivos, diagnóstico histológico o citológico confirmado de cáncer en cualquier sitio que sea positivo para VPH-16 y/o VPH-18, según el ensayo aprobado por la institución. Los tumores pueden ser positivos para más de un subtipo de VPH, siempre y cuando esté presente el VPH-16 y/o VPH-18. Nota: Para los primeros 3 pacientes, solo se incluirán cánceres cervicales, vulvares o vaginales.
• Pacientes con cáncer que es refractario a la terapia estándar, que han presentado recurrencia después de la terapia estándar o que no tienen una terapia estándar que aumente la supervivencia en al menos tres meses, y/o que no pueden ser curados mediante enfoques de rescate que incluyan la resección y/o la reirradiación.
• Presencia de enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (se registrará el diámetro más largo) con un tamaño mínimo de 10 mm mediante tomografía computarizada (TC), excepto los ganglios linfáticos, que deben tener un tamaño mínimo del eje corto de 15 mm (el grosor de la sección de la TC no debe ser mayor de 5 mm en ambos casos). Las lesiones indicadoras no deben haber sido tratadas previamente con cirugía, radioterapia o ablación por radiofrecuencia, a menos que exista una progresión documentada según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 en la lesión después de dicha terapia.
• Todos los pacientes deben dar su consentimiento para una biopsia pretratamiento del tumor si se puede realizar de forma segura (según el criterio del investigador) durante la fase de selección. Se requerirán biopsias durante el tratamiento en la semana 10 para un mínimo de 10 pacientes. Después de obtener 10 biopsias pareadas, la biopsia durante el tratamiento en la semana 10 será opcional.
• Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS)/Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (Nota: No se permite la transfusión dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio. El soporte continuo con factores de crecimiento es aceptable si se mantiene una dosis estable durante los últimos 56 días), dentro de los 28 días previos al día 0.

• No se puede cumplir con transfusiones de sangre recientes o requiriendo soporte continuo con factores de crecimiento.
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/mm³, dentro de los 28 días previos al día 0.

• No se puede cumplir con transfusiones de sangre recientes o requiriendo soporte continuo con factores de crecimiento.
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³ y sin transfusión en las últimas 4 semanas, dentro de los 28 días previos al día 0.

• No se puede cumplir con transfusiones de sangre recientes o requiriendo soporte continuo con factores de crecimiento.
• Bilirrubina total (TBL) ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN), excepto en pacientes con síndrome de Gilbert documentado (> 3 x LSN), dentro de los 28 días previos al día 0.
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x LSN, dentro de los 28 días previos al día 0.
• Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL o aclaramiento de creatinina ≥ 40 mL/min (medido o calculado según el método de Cockcroft y Gault), dentro de los 28 días previos al día 0.
• Para pacientes VIH+: infección por VIH-1 documentada con recuento de CD4 > 200 células/mm³ y carga viral < 75 copias/mL, dentro de los 28 días previos al día 0.

Criterios de exclusión:

• Cualquier quimioterapia concurrente, producto de investigación (PI), biológico o terapia hormonal para el tratamiento del cáncer; administración de cualquier terapia antitumoral investigacional o aprobada (quimioterapia, terapia dirigida, terapia biológica, anticuerpos monoclonales, etc.) dentro de los 21 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis de MEDI0457; inscripción concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencional) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencional.
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
• Cualquier toxicidad no resuelta (Criterios Comunes de Terminología del Instituto Nacional del Cáncer para Eventos Adversos [CTCAE] versión 4.03 [v4.03]) de grado 2 o superior de la terapia antitumoral previa, con la excepción de la alopecia, y los valores de laboratorio definidos en el criterio de inclusión 8. Se permite la pérdida de audición de grado 3 o inferior y la neuropatía periférica de grado 2 o inferior. Los sujetos con neuropatía de grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de la consulta con el médico del estudio. Los sujetos con toxicidad irreversible que no se espera que se vea agravada razonablemente por el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de la consulta con el médico del estudio.
• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera dosis del estudio, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente. Se permiten los esteroides como premedicación para las reacciones de hipersensibilidad debidas a los agentes de contraste radiográficos.
• Pacientes que requieren anticoagulación terapéutica e inhibidores plaquetarios irreversibles (por ejemplo, clopidogrel, prasugrel o ticagrelor). Se permite el uso de aspirina en dosis bajas para la profilaxis cardíaca.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Pacientes que han estado expuestos previamente a terapia inmunomediada, incluyendo, entre otras, la exposición previa a terapia dirigida a células T y células asesinas naturales, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD137 y anti-CTLA4.
• Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos.
• Enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas o previas (incluidas las enfermedades inflamatorias intestinales [por ejemplo, colitis, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Las siguientes son excepciones a este criterio: pacientes con vitíligo o alopecia, pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) que se mantienen estables con terapia de reemplazo hormonal, cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica, los pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden incluirse, pero solo después de la consulta con el médico del estudio, y los pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta.
• Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras, infección activa o en curso, hipertensión no controlada, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones crónicas graves del tracto gastrointestinal asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Pacientes con compresión de la médula espinal o antecedentes de carcinomatosis leptomeningea. En el momento del día 1 del estudio, los pacientes con metástasis del sistema nervioso central deben haber sido tratados y deben estar asintomáticos y cumplir con los siguientes criterios. 1. No debe haber tratamiento concurrente, incluyendo, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides. (Nota: se permite que los pacientes estén tomando esteroides sistémicos a menos que estos se estén administrando para controlar las metástasis del sistema nervioso central); 2. Estabilidad neurológica (ausencia de signos o síntomas mayores que la línea de base antes de la radioterapia) hasta el momento de la administración de MEDI0457; 3. Para el tratamiento con radiación, los pacientes deben: haber transcurrido al menos 14 días entre el último día de la radiocirugía estereotáctica o el tratamiento con gammacuchilla y el día 1 del tratamiento del protocolo, al menos 28 días entre el último día de la radioterapia de todo el cerebro y el día 1 del tratamiento del protocolo, y/o al menos 14 días desde la última dosis de corticosteroides y el día 1 del tratamiento del protocolo.
• Pacientes con enfermedades cardiovasculares (CV), incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la Asociación Cardíaca de Nueva York, angina de pecho inestable o arritmias cardíacas clínicamente significativas O un evento CV reciente (< 3 meses), incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho inestable o accidente cerebrovascular.
• Intervalo QTc medio corregido para la frecuencia cardíaca ≥ 470 ms calculado a partir del electrocardiograma (ECG) utilizando la corrección de Fridericia mediante lectura manual.
• Tuberculosis activa (evaluación clínica que incluye antecedentes clínicos, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local).
• Presencia de hepatitis B aguda o crónica (virus de la hepatitis B [VHB]) o hepatitis C activa (virus de la hepatitis C [VHC]). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpo contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de antígeno de superficie del VHB [HBsAg]) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la inclusión en el estudio o a la primera dosis de MEDI0457.

• Nota: los pacientes, si se incluyen, no deben recibir una vacuna viva durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del PI.
• Otras neoplasias malignas relacionadas con el VIH no tratadas.
• Antecedentes de otra neoplasia primaria, excepto por: neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 2 años antes de la primera dosis del PI y con bajo potencial de recurrencia, cáncer de piel no melanoma o lentigo maligna adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad, o carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
• Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Alergia o hipersensibilidad conocida al tratamiento del estudio o a cualquiera de los excipientes de los fármacos del estudio.
• Cualquier condición médica que, en opinión del investigador, interfiera con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Pacientes con sangrado activo o previo del tracto digestivo.
• Pacientes con convulsiones no controladas.
• Número insuficiente de sitios aceptables (al menos dos) para la inyección intramuscular (IM) y la electroporación (EP) entre el deltoides y el cuádriceps lateral. Nota: un sitio para la inyección/EP no es aceptable si hay tatuajes o cicatrices dentro de los 2 cm del sitio de inyección/EP propuesto o si hay metal implantado en el mismo miembro. Cualquier dispositivo implantado en el tórax (por ejemplo, un marcapasos o desfibrilador cardíaco) excluye el uso del músculo deltoides en el mismo lado del cuerpo.
• Pacientes que no pueden proporcionar consentimiento informado, están encarcelados o no pueden cumplir con los requisitos del protocolo.