Palbociclib y cetuximab en el cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

4.1.1. Se ha obtenido el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio y la autorización de HIPAA para la divulgación de información personal de salud.

4.1.2. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.

4.1.3. ECOG Performance Status de 0-2.

4.1.4. CRC metastásico confirmado histológicamente.

4.1.5. Enfermedad medible según RECIST v1.1 para tumores sólidos.

4.1.6. Documentación de tipo salvaje en KRAS y NRAS (codones 12, 13, 59, 61, 117 y 146) y en el codón 600 de BRAF, basándose en el tejido tumoral obtenido del sitio primario o metastásico y analizado para biomarcadores.

4.1.7. Tratamiento previo con al menos dos regímenes previos de quimioterapia sistémica para enfermedad metastásica o localmente avanzada, irresecable, incluyendo fluoropirimidinas (5-fluorouracilo y/o capecitabina), oxaliplatino e irinotecán.

Un régimen de mantenimiento de 5-fluorouracilo o capecitabina, con o sin bevacizumab, no debe considerarse como una línea de tratamiento separada. Para los pacientes que experimentaron recurrencia de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante con fluoropirimidina y oxaliplatino, solo se requiere un régimen de quimioterapia sistémica para la enfermedad metastásica.

4.1.8. Demostrar una función orgánica adecuada según lo definido en la tabla a continuación; todos los análisis de detección deben obtenerse antes de iniciar los medicamentos del estudio.

Sistema Valor de laboratorio Hematológico\* Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 Plaquetas ≥ 100.000/mm3

Renal\* Creatinina O creatinina calculada ≤ 1,5 x LSN

\* 60 mL/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault Hepático\* Bilirrubina ≤ 1,0 × límite superior de la normalidad (LSN) Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN O

\* 5 × LSN (si hay metástasis hepáticas) Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN O

\* 5 × LSN (si hay metástasis hepáticas)

\* Nota: Se permiten los parámetros de hematología y otros parámetros de laboratorio que sean ≤ grado 2, pero que aún cumplan los criterios para la inclusión en el estudio. Además, los cambios en los parámetros de laboratorio durante el estudio no deben considerarse eventos adversos a menos que cumplan los criterios para la modificación de la dosis del medicamento del estudio, según lo establecido en el protocolo, y/o empeoren con respecto a los valores basales durante la terapia.

4.1.9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas previas al inicio de los medicamentos del estudio. NOTA: Se considera que las mujeres están en edad fértil a menos que estén quirúrgicamente esterilizadas (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura bilateral de trompas o ooforectomía bilateral) o que hayan pasado por la menopausia natural durante al menos 12 meses consecutivos. Se debe proporcionar documentación del estado posmenopáusico.

4.1.10. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a abstenerse de la actividad heterosexual o a utilizar 2 formas de métodos anticonceptivos eficaces desde el momento del consentimiento informado hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento. Los dos métodos anticonceptivos pueden consistir en dos métodos de barrera, o un método de barrera más un método hormonal o un dispositivo intrauterino que cumpla con una tasa de fallo de <1% para la protección contra el embarazo en la etiqueta del producto.

4.1.11. Los pacientes varones con parejas femeninas deben haberse sometido a una vasectomía previa o aceptar el uso de un método anticonceptivo adecuado (es decir, doble método de barrera: preservativo más espermicida) a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 6 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.

4.1.12. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con los procedimientos del estudio, según el criterio del investigador o del responsable del protocolo.

4.1.13. Es capaz de tragar cápsulas, sin ninguna condición quirúrgica o anatómica que impida que el paciente trague y absorba los medicamentos orales.

4.1.14. No se ha sometido a ningún procedimiento quirúrgico importante en las últimas 4 semanas, con una cicatrización completa de todas las heridas quirúrgicas.

4.1.15. En los centros del sureste de los EE. UU., el sujeto debe tener una prueba de suero negativa para la galactosa-alfa-1,3-galactosa IgE. Consulte el Apéndice 12.5 para ver el mapa (Nota: un resultado de prueba positivo es predictivo de una reacción de anafilaxia de inicio inmediato durante la primera exposición a cetuximab, que es prevalente predominantemente en una región geográfica limitada del sureste de los EE. UU. (Clin Mol Allergy 2012; 10: 1-11).

4.1.16. Para la cohorte de estudio A, no ha recibido tratamiento previo con cetuximab, panitumumab u otra terapia anti-EGFR.

4.1.17. Para la cohorte de estudio B, debe haber recibido tratamiento previo con cetuximab o panitumumab con control de la enfermedad (definido como respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable) que dure ≥ 4 meses y haber completado su última terapia anti-EGFR 8 semanas antes de iniciar el tratamiento.

Exclusión:

4.2.1. Infección activa que requiera terapia sistémica.

4.2.2. Embarazo o lactancia (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre esté recibiendo tratamiento en el estudio).

4.2.3. Presencia de metástasis cerebrales o del sistema nervioso central (SNC) conocidas y activas.

4.2.4. Tratamiento con cualquier medicamento de investigación dentro de los 28 días previos al inicio de los medicamentos del estudio.

4.2.5. Tratamiento previo con fármacos dirigidos a la familia de quinasas dependientes de ciclinas (CDK).

4.2.6. El sujeto está recibiendo medicamentos o tratamientos prohibidos según lo indicado en la sección 5.5 del protocolo que no se pueden suspender o reemplazar por una terapia alternativa.

4.2.7. Hipersensibilidad conocida a los componentes de los medicamentos del estudio o análogos de los medicamentos del estudio.

4.2.8. Tiene una neoplasia adicional conocida que es activa y/o progresiva y requiere tratamiento; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer cervical o vesical in situ, u otro cáncer para el cual el sujeto ha estado libre de enfermedad durante al menos cinco años.

4.2.9. Comorbilidad concomitante grave no controlada (por ejemplo, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, enfermedad pulmonar clínicamente significativa, trastorno neurológico clínicamente significativo, infección activa o no controlada).

4.2.10. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.

4.2.11. Cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluya angina de pecho, bradicardia en reposo, bloqueo de rama izquierda, taquiarritmia ventricular, fibrilación auricular inestable, infarto de miocardio o enfermedad cardíaca que requiera un marcapasos cardíaco o un desfibrilador-cardioversor implantable.

4.2.12. Trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interfiera con la capacidad del paciente para cumplir con los requisitos del ensayo.

4.2.13. Antecedentes de síndrome de QT largo.

4.2.14. QTcF basal ≥ 470 mseg.

4.2.15. Uso concomitante de medicamentos que se sabe que causan prolongación del QT, según se define en el Apéndice 12.4 y en la sección 5.5 (Nota: se permite ondansetrón a dosis ≤ 16 mg o menos).

4.2.16. Antecedentes de cualquiera de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según los criterios de la Asociación Cardíaca de Nueva York.
• Angioplastia o colocación de stent cardíaco.
• Infarto de miocardio.
• Angina inestable.
• Enfermedad vascular periférica sintomática u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa.