Estudio de pembrolizumab, binimetinib y bevacizumab en pacientes con cáncer colorrectal refractario.

Criterios de inclusión:

1. Disposición para firmar y fechar el formulario de consentimiento informado.

2. Edad ≥ 18 años.

3. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.

4. El paciente debe manifestar su disposición a someterse a biopsias pre y postratamiento. Según el juicio del investigador, las biopsias planificadas no deben exponer al paciente a un riesgo sustancialmente mayor de complicaciones.

5. Estado funcional según la Escala de Desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

6. Adenocarcinoma colorrectal metastásico irresecable confirmado histológicamente.

7. Progresión tras al menos dos líneas de tratamiento previas para adenocarcinoma colorrectal metastásico irresecable.

• La administración previa de bevacizumab no afecta la inclusión en el estudio.

8. Enfermedad medible, según RECIST v1.1. Tenga en cuenta que las lesiones destinadas a ser biopsiadas no deben ser lesiones objetivo.

9. Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio:

• Leucocitos ≥ 2,5 y ≤ 15,0 × 109/L
• Recuento de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L
• Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL sin transfusión en la semana anterior
• Albúmina ≥ 2,5 g/dL
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida pueden tener una bilirrubina ≤ 3,0 × LSN
• INR y TTP ≤ 1,5 × LSN; amilasa y lipasa ≤ 1,5 × LSN
• AST, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 × LSN con las siguientes excepciones:

• Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 × LSN
• Pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: ALP ≤ 5 × LSN
• Depuración de creatinina ≥ 50 mL/min

10. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de abstenerse (evitar las relaciones sexuales) o utilizar métodos anticonceptivos que tengan una tasa de fracaso inferior al 1% anual durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después del último tratamiento del estudio. Se considera que una mujer está en edad fértil si ha tenido la menarquia, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin una causa identificada distinta de la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de los ovarios y/o el útero). Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso inferior al 1% anual incluyen la ligadura bilateral de trompas, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, métodos del calendario, de la ovulación, termorritmicos o postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.

11. Para hombres: acuerdo de abstenerse (evitar las relaciones sexuales) o utilizar medidas anticonceptivas y acuerdo de no donar esperma, según se define a continuación: Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben abstenerse o utilizar un preservativo durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante el mismo período. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, métodos del calendario, de la ovulación, termorritmicos o postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterios de exclusión:

1. Criterios de exclusión relacionados con el cáncer:

• Los pacientes con estado MSI-alto conocido o estado MSI desconocido no son elegibles para la inclusión en el estudio.
• Los pacientes con mutaciones BRAF V600E no son elegibles para el estudio.
• Procedimiento quirúrgico (resección quirúrgica, revisión de la herida o cualquier otra cirugía importante) o lesión traumática significativa dentro de los 60 días previos a la inclusión, o previsión de necesidad de un procedimiento quirúrgico importante durante el curso del estudio. Procedimiento quirúrgico menor dentro de los 7 días (incluida la colocación de un dispositivo de acceso vascular) del día 1 del ciclo 1 del estudio.

1. Las biopsias relacionadas con el estudio NO se consideran procedimientos quirúrgicos según los criterios de exclusión.

• Metástasis del SNC no tratadas. El tratamiento de las metástasis cerebrales, ya sea por técnicas quirúrgicas o de radiación, debe haberse completado al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con cualquier agente de investigación o terapia aprobada dentro de los 21 días (día 1 del ciclo 1).
• Malignidades distintas del CRC dentro de los 3 años previos al día 1 del ciclo 1, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (por ejemplo, supervivencia general esperada > 90%) tratadas con un resultado curativo esperado (como un carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de células basales o escamosas de la piel, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa).
• Radioterapia previa dentro de los 14 días previos al día 1 del ciclo 1 del estudio y/o persistencia de los efectos adversos relacionados con la radiación. Sin embargo, se permite la radioterapia paliativa en el estudio, siempre que no involucre lesiones objetivo.
• Trasplante de médula ósea alogénico o trasplante de órganos sólidos previo para otra malignidad.
• Compresión de la médula espinal no tratada de forma definitiva con cirugía y/o radiación.
• Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran procedimientos de drenaje recurrentes.
• Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieran medicación para el dolor narcótica durante el cribado deben estar en un régimen de dosis estable antes del día 1 del ciclo 1.

2. Criterios de exclusión relacionados con la medicación del estudio:

• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la inclusión en el estudio) de ácido acetilsalicílico (> 325 mg/día), clopidogrel (> 75 mg/día) o uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la primera dosis de bevacizumab) de anticoagulantes orales o parenterales terapéuticos o agentes trombolíticos con fines terapéuticos. Nota: El uso de anticoagulantes orales o parenterales a dosis completas está permitido siempre que el INR o el TTP estén dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico de la institución que realiza la inclusión) y el paciente haya estado en una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 2 semanas en el momento del día 1 del ciclo 1. Se permite el uso profiláctico de anticoagulantes.
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad o alergia conocida a biofármacos producidos en células de ovario de hámster chino, cualquier componente de las formulaciones de binimetinib, pembrolizumab o bevacizumab o cualquier medicación de premedicación.
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunitarios, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o inhibidores de la vía MAPK (por ejemplo, inhibidores de BRAF, MEK, ERK).
• Presenta un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la aleatorización.

3. Criterios de exclusión basados en afecciones autoinmunes:

• Antecedentes de enfermedad autoinmune, incluidos, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada al síndrome de los anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.
• Antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides o presenta neumonitis actual.
• Presenta una enfermedad autoinmune que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores. La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina, terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

4. Criterios de exclusión basados en la función orgánica o el historial médico:

• Antecedentes de disfunción cardíaca o pulmonar clínicamente significativa, incluidos los siguientes:

1. Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg, tratada o no tratada).

2. Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio en el ciclo.

3. Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

4. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática, evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de cribado o neumonitis no infecciosa que requiere esteroides.

• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses del día 1 del ciclo 1.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos al día 1 del ciclo 1.
• Herida no cicatrizante grave, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
• Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal dentro de los 6 meses previos al día 1 del ciclo 1.
• Antecedentes de hemoptisis (≥ una cucharadita de sangre roja brillante por episodio) o cualquier otro sangrado grave o riesgo de sangrado (antecedentes gastrointestinales de hemorragias, úlceras gastrointestinales, etc.). INR > 1,5 y TTP > 1,5 × LSN dentro de los 7 días previos al día 1 del ciclo 1. Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de sangrado.
• Esperanza de vida inferior a 12 semanas.
• Cualquier tromboembolismo venoso previo ≥ Grado 3.
• Proteinuria en el cribado, según lo demuestre una tira reactiva de orina ≥ 2+ o proteinuria de 24 horas > 1,0 g.
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) por debajo del límite inferior normal institucional.
• Enfermedad psiquiátrica o médica grave no controlada.
• Embarazada o en período de lactancia, o con intención de quedar embarazada durante el estudio. Las mujeres que no han pasado la menopausia (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin una causa identificada distinta de la menopausia) o que no han sido esterilizadas quirúrgicamente deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días previos al día 1 del ciclo 1.

5. Criterios de exclusión oculares:

• Antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considere un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial/coroidopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana o degeneración macular neovascular.
• Los pacientes serán excluidos si tienen los siguientes factores de riesgo de oclusión de la vena retiniana: glaucoma no controlado con presión intraocular ≥ 21 mmHg. Colesterol sérico ≥ Grado 2. Hipertrigliceridemia ≥ Grado 2. Hiperglucemia (en ayunas) ≥ Grado 2.

6. Criterios de exclusión basados en enfermedades infecciosas:

• Infección activa que requiera antibióticos intravenosos en el cribado.
• Pacientes con hepatitis B activa (crónica o aguda; definida como tener una prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positiva en el cribado). Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpo del núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles. Se debe realizar una prueba de ADN del VHB en estos pacientes antes del día 1 del ciclo 1.
• Pacientes con hepatitis C activa. Los pacientes con resultado positivo para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
• Infección por VIH conocida.
• La vacuna contra la gripe debe administrarse durante la temporada de gripe. Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la gripe atenuada viva (por ejemplo, FluMist®) dentro de las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1 o en cualquier momento durante el estudio y durante al menos 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.