Inmunoterapia combinada y radiocirugía para el cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

Factores relacionados con la enfermedad

• Diagnóstico de cáncer colorrectal (CCR) confirmado histológica o citológicamente.
• CCR metastásico o recurrente, considerado no susceptible de resección quirúrgica o tratamiento médico.
• Los sujetos deben haber recibido dos o más terapias estándar disponibles que se sepa que prolongan la supervivencia y para las cuales se consideraría que cumplen los requisitos, ya sea en el entorno adyuvante o metastásico. Estas terapias deben incluir regímenes que contengan oxaliplatino e irinotecán en combinación con una fluoropirimidina, si es apropiado (por ejemplo, FOLFOX y FOLFIRI, o sus variantes). Se permitirá que los sujetos que no puedan recibir oxaliplatino y/o irinotecán debido a alergia o hipersensibilidad, o debido a preocupaciones sobre los efectos secundarios del oxaliplatino y/o irinotecán, reciban menos de dos líneas de terapias estándar antes de la inscripción en este estudio.
• Los pacientes deben tener al menos dos metástasis hepáticas, separadas por ≥2 cm, y medidas en al menos una dimensión (diámetro mayor) de ≥2 cm mediante TC/RM. Una de las metástasis debe ser susceptible de biopsia y ablación con radioterapia estereotáctica (SBRT).

Consideraciones generales

• Edad ≥18 años.
• Estado funcional ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, ver Apéndice A).
• Esperanza de vida de ≥3 meses
• Los pacientes deben tener una función orgánica y de médula ósea normal, según se define a continuación:
• recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500/mcL
• plaquetas ≥100.000/mcL
• hemoglobina ≥9,0 g/dL
• bilirrubina total ≤1,5 x LSN, excepto los sujetos con síndrome de Gilbert, que deben tener un nivel de bilirrubina total <3,0 mg/dL.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × límite superior normal institucional
• creatinina ≤1,5 x LSN o depuración de creatinina calculada ≥50 mL/min (utilizando la fórmula de Cockcroft Gault)
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera) antes de la inclusión en el estudio y durante toda la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres que reciben o se inscriben en este protocolo también deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes del estudio, durante toda la participación en el estudio y durante 4 meses después de la finalización del tratamiento.
• Consentimiento informado escrito firmado
• Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado escrito aprobado por el IRB, de acuerdo con las directrices reglamentarias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no forme parte de la atención normal del sujeto.
• Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el calendario de tratamiento y las pruebas de laboratorio.

Criterios de exclusión:

Factores relacionados con la enfermedad/Características del tumor

• Presenta un fenotipo MSI-H o una deficiencia conocida de MMR.
• Presenta metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis carcinomatosas en las meninges. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a la línea de base), no presenten evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento, y no estén utilizando esteroides al menos 7 días antes del tratamiento del ensayo.

Tratamientos y ensayos previos

• Actualmente participa o ha participado en un estudio de un agente de investigación o utiliza un dispositivo de investigación dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Ha recibido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debido a los agentes administrados hace más de 4 semanas.
• Ha recibido quimioterapia previa o terapia dirigida con moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debido a un agente administrado previamente.
• Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento.

Comorbilidades, medicamentos y agentes inmunomoduladores

• Presenta una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere un tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer cervical in situ que ha sido sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Presenta una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de una enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo I, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico, o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo. Los sujetos que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o esteroides locales, por ejemplo, esteroides inhalados o tópicos, a una dosis inferior al equivalente de 10 mg de prednisona al día, no se excluirán del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal o síndrome de Sjögren no se excluirán del estudio.
• Presenta evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.
• Presenta antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o no sea lo mejor para el sujeto, en opinión del investigador tratante.
• Presenta trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando, o tiene la intención de concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B activa conocida (por ejemplo, HBsAg reactivo) o hepatitis C (por ejemplo, se detecta ARN de VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
• Presenta una condición médica conocida que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o interferiría con la interpretación de los resultados de seguridad.
• Presenta antecedentes de alergia o hipersensibilidad a cualquier componente del fármaco del estudio o a compuestos de composición química o biológica similar.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso que requiere terapia sistémica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Trasplante de células madre previo.
• Evento hemorrágico significativo en los últimos 12 meses que coloca al paciente en riesgo para el procedimiento de inyección intrahepática de IT, según la evaluación del investigador.
• Medicamento anticoagulante o antiplaquetario que no se puede interrumpir antes de la inyección intratumoral de CMP-001, que incluye:

• Aspirina que no se puede suspender durante 7 días antes de la inyección intratumoral de CMP-001.
• Coumadin que no se puede suspender durante 7 días antes de la inyección intratumoral de CMP-001.
• Heparina de bajo peso molecular (HBPM) que no se puede suspender >24 horas antes de la inyección intratumoral de CMP-001.
• Heparina no fraccionada (HNF) que no se puede suspender >4 horas antes de la inyección intratumoral de CMP-001.
• Inhibidor directo de la trombina oral (dabigatrán) o inhibidor directo del factor Xa (rivaroxabán, apixabán y endoxabán) que no se puede suspender durante 4 días antes de la inyección intratumoral de CMP-001.
• NOTA: La HBPM o la HNF se pueden utilizar para ayudar a los pacientes a iniciar y suspender los anticoagulantes anteriores (si el médico tratante lo considera apropiado) antes de la inyección intratumoral de CMP-001, siempre y cuando la última dosis de HBPM se administre >24 horas antes del tratamiento y la última dosis de HNF se administre >4 horas antes del tratamiento.