Cabozantinib más durvalumab, con o sin tremelimumab, en pacientes con cáncer gastroesofágico y otras neoplasias gastrointestinales.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años

2. Estado funcional según la escala ECOG de 0-1

3. Diagnóstico histológico confirmado de cualquiera de los siguientes:

• Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica
• Adenocarcinoma esofágico
• Adenocarcinoma colorrectal (CRC)
• Carcinoma hepatocelular (CHC)

4. Los pacientes deben tener enfermedad avanzada (estadio 4) o enfermedad localmente irresecable (estadio III).

5. Los pacientes deben tener enfermedad medible según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.

6. Los pacientes deben consentir en someterse a un procedimiento de biopsia de cribado/línea de base obligatorio (y posiblemente a otra biopsia tumoral en el momento de la respuesta y la progresión de la enfermedad) para pruebas correlativas.

7. Los pacientes con adenocarcinoma gástrico, gastroesofágico o esofágico deben mostrar evidencia de progresión o intolerancia a al menos una terapia sistémica estándar previa.

8. Los pacientes con CRC deben mostrar evidencia de progresión o intolerancia a al menos 2 terapias sistémicas estándar previas. Los pacientes con Ras wild type deben haber fallado al tratamiento con anticuerpo monoclonal del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (panitumumab o cetuximab) para ser elegibles.

9. Para el grupo 3: Los pacientes con CHC deben mostrar evidencia de progresión de la enfermedad o intolerancia a al menos 1 régimen sistémico previo (no más de 2 líneas de terapia previa).

10. Para el grupo 4: Los pacientes con CHC deben ser pacientes sin tratamiento previo o mostrar evidencia de progresión de la enfermedad o intolerancia a al menos 1 régimen sistémico previo (no más de 2 líneas de terapia previa).

11. Los pacientes deben tener resultados conocidos de tumores para la inestabilidad de microsatélites (MSI) o las proteínas de reparación de errores de emparejamiento (MMR). Si se desconoce, se obtendrá el análisis a través del laboratorio de patología local utilizando tejido de archivo, si está disponible, o la biopsia tumoral de la línea de base.

12. Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 de las toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que la(s) reacción(es) adversa(s) no sean clínicamente significativas y/o estén estables con terapia de soporte.

13. Peso corporal > 66 libras (30 kg)

14. Función orgánica y de médula ósea adecuada.

15. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en orina o suero negativa para pacientes premenopáusicas.

16. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces antes de la inclusión en el estudio, durante toda la participación en el estudio y durante 180 días después de la finalización de la terapia. Los hombres en edad fértil no deben donar esperma mientras participen en este estudio y durante 180 días después de su último tratamiento en el estudio.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con un inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1 (PD1) o (PD-L1), incluido el durvalumab, o anti PD-L2 (los pacientes con CHC y cáncer gástrico/esofágico con exposición previa a estos agentes son elegibles).

2. Tratamiento previo con cabozantinib u otros anticuerpos monoclonales del receptor del factor de crecimiento hepatocitario (MET) o inhibidores de la tirosina quinasa MET/HGF duales, incluidos crizotinib, foretinib, tivantinib, rilotumumab y onartuzumab.

3. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.

• Evidencia de tumor que invade el tracto gastrointestinal (definido como tumor primario T4 en pacientes con adenocarcinoma gástrico, gastroesofágico y esofágico y CRC).
• Várices gástricas o esofágicas que no se hayan tratado o que se hayan tratado de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado. Los sujetos tratados con terapia endoscópica adecuada (según los estándares institucionales) sin episodios de sangrado gastrointestinal recurrente que requieran transfusión u hospitalización durante al menos 6 meses antes de la inclusión en el estudio son elegibles.

4. Evidencia de enfermedad activa de úlcera péptica, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o conducto biliar común, u obstrucción de la salida gástrica.

5. Incapacidad para tragar comprimidos.

6. Ascitis o derrame pleural incontrolables.

7. Lesión(es) pulmonar(es) cavitante(s) o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.

8. Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativas de >0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja, u otros antecedentes de sangrado significativo en las últimas 12 semanas.

• Cualquier signo indicativo de hemorragia pulmonar en los últimos 3 meses.
• Lesiones que invaden cualquier vaso sanguíneo importante. Los sujetos con CHC con lesiones que invaden la vasculatura del portal hepático son elegibles.

9. Cualquier toxicidad no resuelta CTCAE Grado ≥2 del tratamiento oncológico previo.

10. Radioterapia en más del 30% de la médula ósea o con un campo de radiación amplio dentro de las 4 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio.

11. Cirugía mayor (por ejemplo, cirugía gastrointestinal, extirpación o biopsia de metástasis cerebrales) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

12. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas.

13. Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos.

14. Enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas o previas.

15. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.

16. Infección activa, incluida la tuberculosis, la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana. Se permite a los pacientes con CHC con infección por hepatitis B o C según los criterios específicos del protocolo.

17. Recepción de una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis.

18. Hipertensión no controlada definida como presión arterial sostenida > 140 milímetros de mercurio (mm Hg) sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.

19. Accidente cerebrovascular, incluido el ataque isquémico transitorio (AIT), el infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico, o evento tromboembólico (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. Se permite la participación de pacientes con diagnóstico de trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 6 meses si están estables, asintomáticos y tratados con heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis.

20. Tiene metástasis no tratadas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.

21. Trastornos clínicamente significativos que impedirían una participación segura en el estudio.

22. Antecedentes de otra neoplasia primaria, excepto por:

• Neoplasia tratada con intención curativa/resección y sin enfermedad activa conocida antes de la primera dosis del producto de investigación (IP) y con bajo potencial de recurrencia.
• Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligna tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
• Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.

23. Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, inhibidores directos de la trombina y del factor Xa) o inhibidores de las plaquetas (por ejemplo, clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

1. Se permite la aspirina a baja dosis para la cardioprotección (según las directrices locales aplicables).

2. Se permiten heparinas de bajo peso molecular (HBPM) a baja dosis (profilácticas).

3. Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas, hemorragia clínicamente significativa o complicaciones de un evento tromboembólico en el régimen de anticoagulación (los sujetos con CHC también deben tener un recuento de plaquetas en la prueba de cribado >100.000/μl) y que hayan estado con una dosis estable de HBPM durante al menos 1 semana antes de la primera dosis.

24. Alergia o hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio o a alguno de los excipientes de los fármacos del estudio.