VMD-928 en monoterapia y en combinación con pembrolizumab para el tratamiento de tumores sólidos o linfomas con sobreexpresión de TrkA.

Criterios de inclusión clave:

#. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de cualquier tipo de tumor sólido maligno o linfoma:

Solo fase 1 de escalada de dosis: Sujetos con

(A) cualquier tumor sólido avanzado de

1. Cánceres de cabeza y cuello ("HNC") (de cualquier tipo),

2. Cáncer de esófago,

3. Cánceres de pulmón (de cualquier tipo),

4. Mesotelioma,

5. Cánceres de páncreas,

O,

(B) cualquier tumor sólido o linfoma con fusión del gen NTRK1 ("NTRK1+"), que sea recurrente, refractario o intolerante (R/R/I) al tratamiento estándar (SOC) y para el cual no exista una terapia aprobada o curativa. Además, los pacientes no deben ser candidatos para o haber agotado los regímenes conocidos por proporcionar beneficio clínico, incluido el trasplante de células madre hematopoyéticas en pacientes con linfoma si se considera que son elegibles para el trasplante.

Solo fase 2 de monoterapia y combinación con pembrolizumab:

Los sujetos deben tener

1. Cánceres de cabeza y cuello, esófago, pulmón, mesotelioma y páncreas con alteración TrkA; o,

2. cualquier tumor sólido o linfoma con alteración NTRK1+, que sea R/R/I al SOC.

Criterios de inclusión clave:

• Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group): 0 o 1.
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
• Los sujetos deben tener muestras de tumor archivadas disponibles o dar su consentimiento para la toma de muestras de tejido tumoral antes de la primera dosis.
• Función orgánica adecuada, según se define a continuación:

1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5x10\^9/L

2. Hemoglobina ≥9 g/dL

3. Plaquetas ≥100x10\^9/L

4. TP/INR, TTP ≤1,5xULN

5. Bilirrubina total ≤1,5xULN

6. AST, ALT ≤2,5xULN

7. Creatinina ≤1,2xULN para la edad y el peso

8. Depuración de creatinina calculada o depuración de creatinina en orina de 24 horas ≥60 mL/min

Criterios de exclusión clave:

• Haber recibido quimioterapia con toxicidad retardada en los últimos 14 días (seis semanas para nitrosourea o mitomicina C previa).
• Haber recibido terapia antitumoral con radiación, inmunoterapia y un fármaco biológico, cirugía y/o embolización tumoral en las últimas 2 semanas.
• Haber recibido un fármaco antitumoral en investigación en los últimos 14 días o durante 5 vidas medias del fármaco en investigación, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de VMD-928. Cualquier excepción a lo anterior debe ser aprobada por el monitor médico del patrocinador.
• Toxicidad no resuelta de la terapia antitumoral previa > Grado 1 de la CTCAE (excepto alopecia o anemia), a menos que lo aprueben tanto el monitor médico del patrocinador como el investigador.
• Infecciones activas conocidas, incluidas las enfermedades por VIH.
• Actualmente embarazada, en período de lactancia o planeando quedar embarazada durante el curso del estudio.
• Intervalo QTcF ≥ 480 mseg.
• Insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV, según la clasificación funcional de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York (NYHA).
• Síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en las últimas 24 semanas.
• Enfermedad respiratoria, hepática, renal o cardíaca inestable o no compensada que comprometa la seguridad del paciente o interfiera con la evaluación del fármaco.
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas, geográficas u otras concurrentes que interfieran con la evaluación de la seguridad, limiten la capacidad del paciente para seguir los procedimientos del protocolo o pongan en peligro el cumplimiento del protocolo. Se excluyen los pacientes con depresión mayor no controlada, trastorno bipolar o trastorno de ansiedad grave.
• El paciente ha tenido o tiene actualmente otros tumores malignos en los últimos 3 años.
• Los pacientes tienen múltiples factores que afectan su medicación oral.
• Los pacientes tienen heridas o fracturas crónicas que no cicatrizan.
• Los pacientes tienen derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que aún requieren un drenaje repetido.
• Los pacientes están tomando los siguientes fármacos y no pueden suspenderlos durante el estudio:

• Tylenol o medicamentos que contengan acetaminofeno (paracetamol).
• Antiácidos (por ejemplo, TUMS, carbonato de calcio o hidróxido de magnesio), inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol) o bloqueadores H2 (por ejemplo, famotidina) o vitaminas tamponadas.
• Carcinoma nasofaríngeo negativo para el virus de Epstein-Barr (VEB).

Solo para la fase 2:

• Resultado negativo en el ensayo de inmunohistoquímica (IHC) de TrkA.
• Presentar crisis visceral, definida como disfunción orgánica grave y progresión rápida del cáncer. (No se trata de la presencia de metástasis visceral).

Solo para la terapia de combinación con pembrolizumab:

• Eventos adversos inmunológicos graves (grado 3 o 4) con terapia previa con inhibidores de PD-1(L1), que fueron sintomáticos y requirieron inmunosupresión prolongada (>6 semanas).
• Neumonitis y miocarditis de cualquier grado relacionadas con la terapia previa con inhibidores de PD-1(L1).
• Para los sujetos que recibieron inhibidores de PD-1(L1) antes, debe haber un período de eliminación de al menos 21 días entre el último día del inhibidor de PD-1(L1) y el primer día de los medicamentos del estudio.
• Sujetos que han presentado recurrencia después de un tratamiento previo con inhibidores de PD-1(L1). La recurrencia se define como pacientes que presentan la mejor respuesta general de CR o RP después del tratamiento con un inhibidor de PD-1(L1).