Savolitinib en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico o irresecable con amplificación de MET.

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma de colon o recto histológicamente o citológicamente confirmado, que sea metastásico y/o irresecable.
• Documentación de KRAS y NRAS de tipo salvaje (codones 12, 13, 59, 61, 117 y 146) y en el codón 600 de BRAF, basándose en tejido tumoral obtenido del sitio primario o metastásico antes del tratamiento con anticuerpos anti-EGFR.
• Al menos un sitio de enfermedad que sea medible según los criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST).
• Amplificación de MET detectada mediante el ensayo de detección de ácido desoxirribonucleico libre circulante (cfDNA) Guardant360 (número de copias de MET >= 2.2).
• Progresión clínica o radiográfica en tratamientos que contengan una fluoropirimidina (p. ej., 5-fluorouracilo o capecitabina), oxaliplatino, irinotecán y un anticuerpo monoclonal anti-VEGF (bevacizumab, ziv-aflibercept) o anticuerpo monoclonal anti-VEGFR (ramucirumab), y un anticuerpo monoclonal anti-PD1 (nivolumab o pembrolizumab) para pacientes con tumores con inestabilidad de microsatélites (MSI) alta/deficiencia de reparación de desajustes (MMR), o los tratamientos no fueron tolerados o estaban contraindicados.
• Progresión clínica o radiográfica en tratamientos previos con anticuerpos anti-EGFR (ya sea panitumumab o cetuximab).
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 80%).
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL.
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (sin transfusión en las últimas 2 semanas).
• Plaquetas >= 100.000/mcL (sin transfusión en los últimos 10 días).
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <= 2,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional, con bilirrubina total (TBL) <= 1 x LSN O
• Bilirrubina total (TBL) > LSN <= 1,5 x LSN con ALT y AST <= 1 x LSN.
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2, a menos que existan datos que respalden un uso seguro con valores de función renal más bajos, pero no inferiores a 30 mL/min/1,73 m^2.
• Relación de normalización internacional (RNI) < 1,5 x LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) < 1,5 x LSN, a menos que los pacientes estén recibiendo anticoagulación terapéutica, lo que afecta estos parámetros.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados, no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa si tienen edad fértil o deben presentar evidencia de que no tienen edad fértil cumpliendo uno de los siguientes criterios en la evaluación inicial:

• Se define como postmenopáusica a las mujeres mayores de 50 años y que han tenido amenorrea durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos; las mujeres menores de 50 años se considerarían postmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) en el rango postmenopáusico para la institución; o mujeres con documentación de esterilización quirúrgica irreversible mediante histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.
• Los pacientes varones con una pareja femenina en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera durante el estudio y durante 6 meses después de la interrupción del fármaco del estudio.
• Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica de investigación) o agentes biológicos (p. ej., citocinas o anticuerpos) dentro de las 3 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• No se ha recuperado a los valores basales o los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE) <= grado 1 de los eventos adversos debido a todas las terapias antineoplásicas previas, excepto la alopecia, la neuropatía relacionada con el oxaliplatino y otros eventos adversos que no sean clínicamente significativos.
• Cualquier otro agente de investigación dentro de los 21 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Radioterapia de campo amplio (incluidos los radioisótopos terapéuticos, como el estroncio 89) administrada <= 28 días o radiación de campo limitado para paliación <= 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• Metástasis cerebrales conocidas. (Se permiten las lesiones irradiadas o resecadas, siempre que las lesiones estén completamente tratadas e inactivas, el paciente esté asintomático y no se hayan administrado esteroides durante al menos 30 días).
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a savolitinib.
• Tratamiento previo con un inhibidor de moléculas pequeñas de c-MET o un anticuerpo monoclonal contra c-MET o HGF.
• Cualquiera de los siguientes usos concomitantes de medicamentos:

• No se permiten preparaciones/medicamentos herbales durante todo el estudio. Estos medicamentos herbales incluyen, entre otros: hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, serenoa repens y ginseng. Los pacientes deben dejar de usar estos medicamentos herbales 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio (tres semanas para la hierba de San Juan).
• Se excluirá a los pacientes que estén recibiendo o requieran inductores o inhibidores potentes de CYP3A4, inhibidores potentes de CYP1A2 o sustratos de CYP3A4 que tengan un rango terapéutico estrecho dentro de las 2 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan).
• No se permite el uso concomitante de fármacos que se sepa que son inhibidores potentes de CYP3A4 o CYP1A2 durante el ensayo o deben suspenderse al menos 2 semanas antes de recibir la primera dosis de savolitinib.
• Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses:

• Angina de pecho inestable.
• Insuficiencia cardíaca congestiva (Asociación Cardíaca de Nueva York [NYHA]) >= grado II.
• Infarto agudo de miocardio.
• Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
• Hipersensibilidad conocida a los excipientes activos o inactivos de AZD6094.
• Hipertensión no controlada (presión arterial [PA] >= 150/95 mmHg a pesar de la terapia médica).
• Enfermedad gastrointestinal activa u otra afección que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de la terapia oral (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos o diarrea no controlados de grado >= 2 y síndrome de malabsorción).
• Intervalo QT corregido medio en reposo (fórmula de corrección de Fridericia [QTcF]) > 470 mseg para mujeres y > 450 mseg para hombres, obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) en la evaluación inicial.
• Cualquier factor que pueda aumentar el riesgo de prolongación del QTc, como hipopotasemia crónica no corregible con suplementos, síndrome del QT largo congénito o familiar; o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicamento concomitante que se sepa que prolonga el intervalo QT y causa torsades de pointes (TdP).
• Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología de los electrocardiogramas (ECG) en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de la rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 mseg.
• Procedimientos quirúrgicos mayores <= 28 días antes del inicio del fármaco del estudio o procedimientos quirúrgicos menores <= 7 días. No se requiere tiempo de espera después de la colocación de un puerto-a-catéter.
• Enfermedad médica subyacente grave en el momento del tratamiento que impida la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo.
• Hepatitis B activa (resultado positivo del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o infección por hepatitis C (virus de la hepatitis C [VHC]). Los pacientes con anticuerpos positivos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC. Los pacientes con una infección por el VHB pasada o resuelta son elegibles si:

• Son negativos para HBsAg y positivos para el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] O
• Son positivos para HBsAg, pero durante > 6 meses han tenido transaminasas normales y niveles de ADN del VHB entre 0 y 2000 UI/ml (estado de portador inactivo) y están dispuestos a iniciar y mantener el tratamiento antiviral durante al menos la duración del estudio O
• Los niveles de ADN del VHB son > 2000 UI/ml, pero han estado en tratamiento antiviral profiláctico durante los últimos 3 meses y continuarán con el tratamiento antiviral durante el estudio.
• Infección activa grave conocida que requiera tratamiento con antibióticos, antivirales o antifúngicos. Los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles solo si cumplen TODOS los criterios a continuación:

• No tienen antecedentes de afecciones relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Han estado en el régimen actual de terapia antirretroviral altamente activa (TARGA) durante los últimos 3 meses y continuarán con el mismo régimen durante el estudio.
• El régimen actual de TARGA tiene un bajo potencial de interacción farmacológica con el fármaco del estudio.
• La carga viral del VIH es consistentemente inferior al límite de detección durante los últimos 3 meses.
• El recuento de células CD4 es consistentemente > 200 células/mm^3 durante los últimos 3 meses.
• Presencia de otros cánceres activos o antecedentes de tratamiento para cáncer invasivo en los últimos 5 años. Los pacientes con cáncer en estadio I que hayan recibido un tratamiento local definitivo hace al menos 3 años y que se considere que tienen pocas probabilidades (probabilidad inferior al 5%) de recurrencia son elegibles. Todos los pacientes con carcinoma in situ previamente tratado (es decir, no invasivo) son elegibles, así como los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma.
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Los pacientes con capacidad de toma de decisiones disminuida que tengan un cuidador o tutor legal también son elegibles con el consentimiento del cuidador/tutor.
• El investigador considera que los pacientes no deben participar en el estudio si es poco probable que cumplan con los procedimientos, las restricciones y los requisitos del estudio.