Estudio de A166 en pacientes con cánceres recurrentes/refráctarios que expresan el antígeno HER2 o que presentan amplificación del gen HER2.

Criterios de inclusión:

Fase I

Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio:

1. Los pacientes deben ser capaces de proporcionar un consentimiento informado voluntario por escrito.

2. Paciente de sexo masculino o femenino ≥ 18 años.

3. Cáncer localmente avanzado o metastásico incurable, documentado histológicamente.

4. Enfermedad HER2 positiva (por ISH o NGS) o enfermedad con expresión de HER2 que pueda ser evaluada o medida. La expresión de HER2 se define en este protocolo como una expresión de HER2 ≥ 1+, determinada mediante inmunohistoquímica (IHC) validada.

5. Los pacientes no deben tener disponible ninguna terapia que probablemente proporcione un beneficio clínico.

6. Recuento de granulocitos ≥ 1.500/μL, recuento de plaquetas ≥ 100.000/μL y hemoglobina ≥ 9 g/dL.

7. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 mg/dL, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × límite superior de la normalidad (LSN), con la excepción de los pacientes con metástasis hepáticas (ALT y AST ≤ 5 × LSN) y los pacientes con metástasis hepáticas y/o óseas (fosfatasa alcalina ≤ 5 × LSN).

8. Depuración de creatinina ≥ 50 mL/min calculada mediante las fórmulas de Cockroft-Gault, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) o Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Tenga en cuenta que no se requiere la recolección de orina de 24 horas, pero se permite.

9. Estado funcional ECOG ≤ 1.

10. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo aprobado (por ejemplo, hormonal, de barrera) mientras reciben el fármaco del estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres quedan excluidas del uso de anticonceptivos si se han sometido a una ligadura de trompas o a una histerectomía.

11. Los pacientes deben haberse recuperado (es decir, haber presentado una mejoría al grado 1 o superior) de todas las toxicidades agudas de la terapia previa, excluyendo la alopecia y el vitíligo.

Criterios de exclusión:

Fase I:

1. Enfermedad cardíaca grave o no controlada que requiera tratamiento, insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association) III o IV, angina de pecho inestable, incluso si está controlada médicamente, antecedentes de infarto de miocardio durante los últimos 6 meses, arritmias graves que requieran medicación (con la excepción de la fibrilación auricular o la taquicardia supraventricular paroxística).

2. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad de grado ≥ 3 a trastuzumab.

3. Antecedentes de cualquier toxicidad por trastuzumab que haya provocado la interrupción permanente del trastuzumab.

4. Metástasis cerebrales sintomáticas o cualquier radioterapia o cirugía para metástasis cerebrales dentro de los 3 meses posteriores a la primera infusión del fármaco del estudio.

5. Necesidad de oxígeno suplementario para las actividades diarias.

6. Neuropatía periférica de grado ≥ 2 documentada.

7. Cualquier tratamiento con quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica dentro de las 4 semanas anteriores a la primera infusión del fármaco del estudio.

8. Cualquier terapia experimental dentro de las 4 semanas anteriores a la primera infusión del fármaco del estudio.

9. Cualquier procedimiento quirúrgico importante dentro de las 4 semanas anteriores a la primera infusión del fármaco del estudio.

10. Enfermedad hepática activa diagnosticada, incluidas hepatitis víricas u otras, alcoholismo actual o en el pasado, o cirrosis. Los pacientes que presenten resultados positivos en las pruebas del virus de la hepatitis B debido a una vacunación previa contra la hepatitis B, como lo demuestra un antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativo, una proteína central del virus de la hepatitis B negativa y un anticuerpo contra el HBsAg (anti-HBs) positivo, no quedan excluidos.

11. Presentar resultados positivos conocidos en pruebas previas para el virus de la inmunodeficiencia humana.

12. Hipertensión o diabetes no controladas.

13. Embarazo o lactancia.

14. Intervalo QT corregido en reposo (QTc) > 470 ms al inicio.

15. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 45% determinada por ecocardiograma (ECHO) o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA).

16. Dosis acumulada previa de doxorrubicina > 360 mg/m2 o equivalente.