Linfocitos infiltrantes tumorales autólogos (MDA-TIL) en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario recurrente o refractario, cáncer colorrectal o adenocarcinoma ductal pancreático.

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar el consentimiento informado.
• Estado funcional clínico del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1 al inicio y dentro de los 7 días posteriores al inicio de la quimioterapia de linfodepleción.
• Los sujetos deben tener un área tumoral adecuada para una biopsia escisional (se pueden permitir biopsias con aguja gruesa) para la generación de células TIL separadas de, y además de, una lesión diana que se utilizará para la evaluación de la respuesta.
• Cualquier terapia previa dirigida al tumor maligno, incluido el tratamiento con radiación, la quimioterapia y los agentes biológicos/dirigidos, debe suspenderse al menos 28 días antes de la resección tumoral para la preparación de la terapia con células TIL.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm³ (dentro de los 7 días posteriores al inicio).
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (se permite la transfusión) (dentro de los 7 días posteriores al inicio).
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³ (dentro de los 7 días posteriores al inicio).
• Alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámica sérica (SGPT) y aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (SGOT) < 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
• Los pacientes con metástasis hepáticas pueden tener pruebas de función hepática (PFH) ≤ 5,0 x LSN (dentro de los 7 días posteriores al inicio).
• Depuración de creatinina calculada (Cockcroft-Gault) ≥ 50,0 ml/min (dentro de los 7 días posteriores al inicio).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (dentro de los 7 días posteriores al inicio).
• Tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN (se permite la corrección con vitamina K), a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante (que debe manejarse de acuerdo con las normas institucionales antes y después de la biopsia escisional) (dentro de los 7 días posteriores al inicio).
• Prueba de embarazo en suero negativa (sujetos mujeres en edad fértil) (dentro de los 7 días posteriores al inicio).
• Los sujetos no deben tener una infección confirmada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Los sujetos deben tener un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones que muestre que no hay isquemia activa y un intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF) inferior a 480 ms.
• Los sujetos también deben tener un ecocardiograma de estrés con dobutamina negativo antes de comenzar el tratamiento.
• Los sujetos en edad fértil deben estar dispuestos a practicar un método anticonceptivo altamente eficaz aprobado a partir del momento del consentimiento informado y durante 1 año después de la finalización del régimen de linfodepleción. Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal); dispositivo intrauterino (DIU); ligadura de trompas o histerectomía; estado del sujeto/pareja después de la vasectomía; anticonceptivos implantables o inyectables; y condones más espermicida.
• Capaz de cumplir con el programa de visitas al estudio y otros requisitos del protocolo.
• Pruebas de función pulmonar (espirometría) que demuestren un valor espiratorio forzado (VEF) 1 mayor del 65% del valor previsto o una capacidad vital forzada (CVF) mayor del 65% del valor previsto.
• Solo para la cohorte de cáncer de ovario: los sujetos deben tener una histología no mucosa de alto grado (se permiten los carcinosarcomas).
• Solo para la cohorte de cáncer de ovario: los sujetos deben haber fallado al menos dos líneas previas de quimioterapia (es decir, quimioterapia adyuvante de primera línea más una línea adicional para enfermedad recurrente/progresiva), o tener enfermedad resistente al platino.
• Solo para la cohorte de cáncer colorrectal: los sujetos con adenocarcinoma colorrectal deben tener enfermedad metastásica que se considere incurable con las terapias disponibles en la actualidad y haber obtenido el máximo beneficio o haber desarrollado resistencia a la terapia convencional de primera línea (por ejemplo, calcio leucovorina [calcio folinato], 5-fluorouracilo y oxaliplatino [FOLFOX], calcio leucovorina, 5-fluorouracilo e irinotecán [FOLFIRI]).
• Solo para la cohorte de cáncer colorrectal: los sujetos deben tener una baja carga de enfermedad de modo que, en opinión del médico tratante, el paciente no necesite un tratamiento adicional durante 7 a 8 semanas (necesario para la recolección y fabricación de células TIL).
• Solo para la cohorte de adenocarcinoma pancreático: los sujetos deben tener un diagnóstico histológico o citológico documentado de adenocarcinoma pancreático con enfermedad oligometastásica.
• Solo para la cohorte de adenocarcinoma pancreático: los sujetos deben haber progresado o haber obtenido el máximo beneficio de la terapia de primera línea.
• Solo para la cohorte de adenocarcinoma pancreático: los pacientes pueden haber recibido un número ilimitado de líneas previas de terapia estándar.
• Solo para la cohorte de adenocarcinoma pancreático: los pacientes con ascitis o carcinomatosis no son elegibles para el estudio.
• Solo para la cohorte de adenocarcinoma pancreático: los pacientes necesitarán una albúmina de ≥ 3,0 mg/dL dentro de los 7 días posteriores al inicio.
• CRITERIO DE INCLUSIÓN DEL TRATAMIENTO: Dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la quimioterapia de linfodepleción, los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm³.
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (se permite la transfusión).
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³.
• ALT/SGPT y AST/SGOT ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
• Los pacientes con metástasis hepáticas pueden tener pruebas de función hepática (PFH) ≤ 5,0 x LSN.
• Depuración de creatinina calculada (Cockcroft-Gault) ≥ 50,0 ml/min.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN.

Criterios de exclusión:

• Infecciones sistémicas activas que requieran antibióticos intravenosos, trastornos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes del sistema cardiovascular, respiratorio o inmunitario. El investigador principal (IP) o su representante designado tomará la decisión final sobre la idoneidad para la inclusión.
• Pacientes con hepatitis viral activa.
• Pacientes que tengan una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 45% en la evaluación inicial.
• Pacientes con antecedentes de terapias celulares adoptivas previas.
• Toxicidades previas relacionadas con el tratamiento persistentes de grado superior a 2 según los Criterios Comunes de Toxicidad para Eventos Adversos (CTCAE) v. 4.03, excepto neuropatía periférica, alopecia o vitíligo antes del inicio.
• Inmunodeficiencia primaria.
• Antecedentes de trasplante de órganos o de células madre hematopoyéticas.
• Terapia crónica con esteroides, sin embargo, se permite la prednisona o su equivalente a < 10 mg/día.
• Pacientes que estén embarazadas o amamantando.
• Presencia de una enfermedad psiquiátrica significativa, que, en opinión del investigador principal o su representante designado, impediría un consentimiento informado adecuado.
• Antecedentes de enfermedad autoinmune clínicamente significativa, incluida la enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos con efectos secundarios resueltos de la terapia previa con inhibidores de puntos de control, vitíligo, psoriasis, diabetes tipo 1 o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos. Los sujetos con hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal o síndrome de Sjögren no serán excluidos.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma u otra enfermedad pulmonar crónica.
• Antecedentes de una segunda neoplasia (diagnosticada en los últimos 5 años). Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer cervical in situ que ha sido sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Antecedentes de metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a la línea de base), no tengan evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento, y no estén usando esteroides al menos 7 días antes del inicio de la linfodepleción.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al inicio de la linfodepleción.
• Pacientes que tengan una contraindicación o antecedentes de reacción de hipersensibilidad a cualquier componente o excipiente de la terapia con células TIL o los otros fármacos del estudio: NMA-LD (ciclofosfamida, mesna y fludarabina); IL-2; cualquier componente de la formulación del producto de infusión de células TIL, incluido el albúmina sérica humana (ASH), la IL-2 y el dextrano-40.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, aumente significativamente los riesgos de la participación.
• El paciente tiene alguna complicación o retraso en la cicatrización del procedimiento escisional que, en opinión del investigador, aumentaría los riesgos de la linfodepleción, la terapia celular adoptiva TIL y la IL-2 adyuvante.
• El paciente tiene un deterioro del estado funcional a ECOG > 1 (en la visita previa a la admisión para la linfodepleción).