Regorafenib y pembrolizumab en el tratamiento de participantes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico.

Criterios de inclusión:

• Pacientes que hayan proporcionado el consentimiento informado por escrito para participar en este ensayo.
• Pacientes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente, que hayan presentado fracaso o intolerancia a oxaliplatino, irinotecán y fluorouracilo (5-FU).
• Pacientes con un índice de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Pacientes capaces de tomar medicamentos por vía oral.
• Pacientes con lesiones evaluables o medibles según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1.
• Recuento de neutrófilos ≥ 200/mm³.
• Recuento de plaquetas ≥ 7,5 x 10⁴/mm³ (se permite una transfusión > 2 semanas antes de la prueba).
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (≤ 5 veces en pacientes con metástasis hepáticas).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad.
• Creatinina ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad.
• Lipasa ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
• Relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 veces el LSN y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aTTP) ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento con anticoagulantes terapéuticos. Se permitirá la participación de pacientes en tratamiento con anticoagulantes, por ejemplo, heparina, siempre que no exista evidencia previa de una anomalía subyacente en estos parámetros. Se realizará un seguimiento estrecho con evaluaciones al menos semanales hasta que el RNI y el TTP se estabilicen, según una medición pre-dosis según lo definido por el estándar de atención local.
• En mujeres con potencial de embarazo (incluidas las pacientes con amenorrea debido a razones médicas, como la menopausia química), después de dar su consentimiento para el estudio, la paciente debe aceptar utilizar anticonceptivos durante al menos 23 semanas después de tomar la última dosis del fármaco en investigación (se añade un período de 30 días [ciclo ovulatorio] a cinco veces la vida media de eliminación del agente de inmunooncología). Las mujeres con potencial de embarazo incluyen aquellas que han comenzado la menstruación, que no se han sometido a una histerectomía, ligadura bilateral de trompas o ooforectomía bilateral, y que no han pasado por la menopausia. La menopausia se define como la ausencia consecutiva de períodos menstruales durante ≥ 12 meses.
• En el caso de los hombres, el paciente debe aceptar, después de dar su consentimiento para el estudio, utilizar anticonceptivos durante al menos 31 semanas después de tomar la última dosis del fármaco en investigación (se añade un período de 90 días [el ciclo de espermatogénesis] a cinco veces la vida media de eliminación del agente de inmunooncología).

Criterios de exclusión:

• Pacientes que se hayan sometido a quimioterapia sistémica, radioterapia, cirugía, terapia hormonal o inmunoterapia < 2 semanas antes de la inclusión. Se permite el bloqueo de puntos de control inmunitarios como tratamiento previo.
• Pacientes con antecedentes de uso de regorafenib.
• Pacientes con hipertensión difícil de controlar (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg y presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg) a pesar del tratamiento con varios agentes hipotensores.
• Pacientes con síndrome coronario agudo (incluido el infarto de miocardio y la angina inestable), y con antecedentes de angioplastia coronaria o colocación de stent realizada dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión.
• Pacientes con una gran cantidad de derrame pleural o ascitis que requieran un drenaje más frecuente que semanal.
• Pacientes con una infección activa ≥ grado 3 según los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos (CTCAE), versión 4.0, del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas.
• Pacientes con obstrucción gastrointestinal parcial o completa.
• Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial con síntomas o signos de actividad.
• Pacientes que den positivo en las pruebas de anticuerpos anti-virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1, anticuerpos anti-VIH-2, anticuerpos anti-virus linfotrópico humano T (HTLV)-1, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos anti-virus de la hepatitis C (VHC).
• También se excluirán los pacientes que den positivo en las pruebas de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBs) o anticuerpos anti-antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBc), y aquellos que tengan mediciones de ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) superiores al límite de detección.
• Pacientes con enfermedad autoinmune concurrente o con antecedentes de enfermedad autoinmune crónica o recurrente.
• Pacientes que requieran corticosteroides sistémicos (excluyendo el uso temporal para pruebas, la administración profiláctica para reacciones alérgicas o para aliviar la inflamación asociada con la radioterapia) o inmunosupresores, o que hayan recibido dicha terapia < 14 días antes de la inclusión en el presente estudio.
• Pacientes con antecedentes o hallazgos de insuficiencia cardíaca congestiva ≥ grado III según la clasificación funcional de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York.
• Pacientes con un trastorno convulsivo que requiera farmacoterapia.
• Proteinuria persistente > 3,5 g/24 horas medida por la relación proteína-creatinina en orina de una muestra de orina aleatoria (≥ grado 3, CTCAE del NCI, versión 4.0).
• Hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio, las clases de fármacos del estudio o los excipientes de la formulación.
• Procedimiento quirúrgico mayor o traumatismo significativo dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio.
• Herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea que no cicatriza.
• Pacientes con evidencia o antecedentes de cualquier trastorno hemorrágico, independientemente de la gravedad.
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ grado 3 del CTCAE dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o con potencial de embarazo.
• TERAPIAS Y MEDICAMENTOS EXCLUIDOS, PREVIOS Y CONCURRENTES
• Terapia antitumoral concurrente (quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica o embolización tumoral) distinta del tratamiento del estudio (regorafenib y pembrolizumab).
• Uso concurrente de otro fármaco o terapia de investigación (es decir, fuera del tratamiento del estudio) durante o dentro de las 2 semanas posteriores a la inclusión en el ensayo (se permite la firma del formulario de consentimiento informado durante el período de suspensión).
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o traumatismo significativo dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio.
• Anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina) o con heparinas y heparínidos. Sin embargo, se permite la anticoagulación profiláctica según se describe a continuación:
• Se permite warfarina a baja dosis (1 mg por vía oral, una vez al día) con RNI ≤ 1,5 veces el LSN. Se han notado sangrados poco frecuentes o elevaciones del RNI en algunos sujetos que tomaban warfarina mientras recibían terapia con regorafenib. Por lo tanto, los sujetos que toman warfarina de forma concomitante deben ser controlados periódicamente para detectar cambios en el TP, el RNI o episodios de sangrado clínico.
• Aspirina a baja dosis (≤ 100 mg al día).
• Dosis profilácticas de heparina.
• Durante el estudio, no se permiten inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, zumo de pomelo, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan).
• Vacunas vivas administradas < 30 días antes del inicio del tratamiento con el fármaco en investigación y durante el período del ensayo. Los ejemplos de vacunas vivas son los siguientes (sin embargo, la lista no es exhaustiva): sarampión, paperas, rubéola, varicela/herpes zóster, fiebre amarilla, rabia, BCG para la tuberculosis y vacunas contra la fiebre tifoidea. Se permite la inoculación con vacunas inactivadas (por ejemplo, vacunas contra la gripe estacional); sin embargo, se prohíbe la administración intranasal de vacunas contra la gripe atenuadas (por ejemplo, Flu-Mist).
• Corticosteroides sistémicos para fines distintos al tratamiento de los síntomas causados por eventos notables con una sospecha de etiología inmunológica. Tras la deliberación con el comité coordinador del ensayo, se puede permitir el uso de corticosteroides según la dosis fisiológica necesaria para aliviar los síntomas (por ejemplo, para controlar los síntomas del asma agudo).