Ceralasertib (AZD6738) en monoterapia y en combinación con olaparib o durvalumab en pacientes con tumores sólidos.

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de la realización de los procedimientos o evaluaciones específicos del estudio.

2. Subgrupo ARID1A (N = 39):

1. Tumor sólido localmente avanzado o metastásico con confirmación histológica y progresión tras al menos una terapia sistémica previa, incluyendo uno de los siguientes tipos de tumor:

• Carcinoma de células renales con predominio de histología de células claras (Cohorte A)
• Carcinoma urotelial (Cohorte B)
• Todos los cánceres de páncreas (Cohorte C)
• Otros tumores sólidos, excluyendo el cáncer de ovario de células claras y el cáncer de endometrio (Cohorte D)
• Cáncer de endometrio y ovario (Cohorte E)

2. Tejido tumoral fijado en formalina y embebido en parafina, evaluable para la expresión de BAF250a mediante inmunohistoquímica de ARID1A. Se permite el tejido tumoral primario o metastásico. Los pacientes sin tejido de archivo evaluable pueden someterse a una biopsia tumoral opcional durante la fase de selección si se cumplen otros criterios de elegibilidad.

3. Enfermedad medible según RECIST 1.1.

3. Subgrupo de pérdida de ATM (N = 20):

1. Tumor sólido localmente avanzado o metastásico con confirmación histológica y progresión tras al menos una terapia sistémica previa, incluyendo uno de los siguientes tipos de tumor:

• Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (N = 10).

• Los pacientes pueden tener enfermedad evaluable o medible según los criterios RECIST 1.1.
• Tratamiento previo con al menos un inhibidor de la señalización de andrógenos (por ejemplo, abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida).
• Se requerirá que los pacientes mantengan niveles de testosterona compatibles con la castración durante el tratamiento del estudio mediante el uso de un análogo de la hormona liberadora de luteína (LHRH) (excepto para los pacientes con antecedentes de orquiectomía bilateral).
• Progresión según los criterios PCWG3 al inicio del estudio.
• Todos los demás tumores sólidos (N = 10). Se requiere que los pacientes tengan enfermedad de tejidos blandos medible según los criterios RECIST 1.1.

2. Tejido tumoral de archivo evaluable para la expresión de ATM mediante inmunohistoquímica (IHC).

3. Evidencia de pérdida de ATM mediante una mutación patogénica de ATM en un ensayo aprobado por CLIA (inmunoensayo quimioluminiscente) y/o pérdida de la expresión de ATM mediante IHC (Ventana Ab). Se realizará un análisis intermedio después de que se incluyan 10 pacientes. Si menos del 50% de los tumores presentan ausencia de expresión de ATM mediante IHC, se requerirá que la inclusión posterior de los 10 pacientes restantes tenga evidencia tanto de la mutación de ATM como de la pérdida de la expresión de ATM (<5% de las células tumorales que expresan ATM) utilizando una prueba de IHC certificada por CLIA (Ventana).

4. Cohorte de cáncer de endometrio (N = 30):

1. Cáncer de endometrio con confirmación histológica.

• Un mínimo de 15 pacientes deben presentar la presencia de una alteración patogénica de ARID1A en un panel de secuenciación de nueva generación aprobado por CLIA sin evidencia de inestabilidad de microsatélites definida por la secuenciación de nueva generación y/o presencia de proteínas de reparación de errores de emparejamiento intactas mediante inmunohistoquímica.

2. Enfermedad medible según RECIST 1.1.

3. Disponibilidad de tejido tumoral de archivo para pruebas retrospectivas de la expresión de BAF250a mediante IHC.

4. Ha recibido al menos una línea de terapia sistémica previa para el tratamiento de la enfermedad localmente avanzada o metastásica, incluyendo la progresión tras al menos una línea de terapia previa que contenga un inhibidor del punto de control inmunitario que se haya administrado durante una duración mínima de 6 semanas.

• No debe haber experimentado una toxicidad que haya provocado la interrupción permanente de la terapia previa con inhibidor del punto de control inmunitario.
• Todos los eventos adversos (EA) durante la administración de la terapia previa con inhibidor del punto de control inmunitario deben haberse resuelto por completo o haber vuelto a la línea de base antes del cribado para este estudio.
• No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario de grado ≥ 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunitario de cualquier grado durante la administración de la terapia previa con inhibidor del punto de control inmunitario. NOTA: Se permite la inclusión de pacientes con EA endocrinos de grado ≤ 2 si se mantienen de forma estable con terapia de reemplazo adecuada y están asintomáticos.

5. Peso corporal > 30 kg.

6. No debe tener antecedentes de trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previos (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal [por ejemplo, colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Las siguientes son excepciones a este criterio:

• Pacientes con vitíligo o alopecia.
• Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, tras el síndrome de Hashimoto) que se mantienen estables con terapia de reemplazo hormonal.
• Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
• Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el investigador principal.
• Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta.

5. Evidencia de progresión clínica o radiográfica previa al inicio del estudio (excepto en la cohorte de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC), que requiere la progresión según los criterios PCWG3).

6. Edad ≥ 18 años en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado.

7. Resolución de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo a una gravedad de grado 1 o inferior (excepto la alopecia).

8. Los pacientes deben haber transcurrido al menos 3 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) desde la última terapia estándar o experimental no citotóxica antes de la primera dosis de la terapia del protocolo. Los pacientes deben haber transcurrido > 21 días desde la última dosis de quimioterapia citotóxica antes del día 1 del ciclo 1 (C1D1). El período de lavado mínimo para la inmunoterapia es de 42 días antes del C1D1, con la siguiente excepción para la cohorte de endometrio: Nota: El período de lavado de la inmunoterapia previa es ≥ 21 días hasta el C1D1 para la cohorte de endometrio.

9. La radioterapia debe completarse > 7 días antes del día 1 del ciclo 1 (C1D1) o > 28 días antes del C1D1 para los pacientes que reciben radiación en más del 30% de la médula ósea.

10. Función orgánica adecuada según lo definido por:

• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL en ausencia de transfusión dentro de los 14 días anteriores a la evaluación de laboratorio de cribado.
• Recuento de plaquetas (Plt) > 100.000 x 10^9/L.
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 10^9/L.
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 45 ml/min basada en la ecuación de Cockcroft-Gault o la recolección de orina de 24 horas.
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) (< 5 veces el LSN en pacientes con metástasis hepáticas conocidas).
• Bilirrubina total < 1,5 veces el LSN (bilirrubina directa < 1,5 veces el LSN en pacientes con enfermedad de Gilbert o homocigotos UGT1A1 conocidos).

11. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

12. Los efectos de ceralasertib y olaparib sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, y debido a que los inhibidores de ATR y PARP, así como otros fármacos terapéuticos utilizados en este ensayo, se sabe que son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces antes del inicio del estudio y durante toda la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

1. Los pacientes varones que tengan actividad sexual deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera durante toda la duración del estudio y durante 1 semana después de la última administración del fármaco del estudio, con todas sus parejas sexuales. Los pacientes varones deben utilizar un preservativo durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de los pacientes varones también deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio si tienen edad fértil. La abstinencia total para ambos sexos es una forma aceptable de anticoncepción y debe documentarse como tal.

2. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al tratamiento del C1D1. Debe documentarse la evidencia de estado posmenopáusico o no fértil. Se define la posmenopausia como:

• Edad superior a 50 años y amenorrea de al menos 12 meses tras la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos.
• Documentación de esterilización quirúrgica irreversible mediante histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas, ooforectomía inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación.
• Amenorrea de 12 meses y niveles de hormona folículo estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH) y estradiol plasmático en el rango posmenopáusico para la institución en mujeres menores de 50 años.

13. Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y para cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, incluyendo la realización del tratamiento y las visitas y exámenes programados.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de malignidad secundaria que requiera tratamiento dentro del año anterior al cribado, con la excepción del carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma de piel no melanoma, el cáncer de próstata localizado de bajo/intermedio riesgo (≤ Gleason 7, ≤ T2N0M0 y antígeno prostático específico (PSA) ≤ 20 ng/mL en el momento del diagnóstico) (no aplicable para la cohorte de cáncer de próstata), el carcinoma ductal in situ, el cáncer de útero en estadio I y el carcinoma urotelial no invasivo.

2. Pacientes que estén recibiendo, o que hayan recibido dentro de los 14 días del C1D1, corticosteroides a una dosis > 10 mg/día de prednisona (o equivalente).

3. Pacientes con síndrome mielodisplásico o características sugestivas de síndrome mielodisplásico.

4. Tratamiento previo con un inhibidor de ATR.

5. Procedimientos quirúrgicos mayores < 28 días antes del C1D1. Los pacientes deben haberse recuperado a un grado ≤ 1 para cualquier evento adverso relacionado con el procedimiento quirúrgico.

6. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas. Los pacientes con metástasis del SNC tratadas previamente son elegibles si:

• No requieren corticosteroides al inicio del estudio.
• Radiológicamente y clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes del inicio del estudio.
• No presentan evidencia de hemorragia intratumoral.
• No presentan evidencia de enfermedad leptomeningea actual o previa.

7. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan aumentar el riesgo de disminución de la absorción de medicamentos, incluyendo:

• Incapacidad para tragar medicamentos orales.
• Úlcera péptica activa.
• Lesiones metastásicas intraluminales conocidas.
• Antecedentes de fístula abdominal o perforación intestinal.
• Antecedentes de obstrucción intestinal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del estudio.
• Síndrome de malabsorción conocido.
• Resección significativa del intestino delgado.

8. Fórmula de corrección QT de Fridericia (QTcF) > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres) en el electrocardiograma (ECG) de cribado, o antecedentes familiares de síndrome de QT largo congénito o muerte súbita cardíaca a una edad inferior a los 40 años.

9. Antecedentes de alguna de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses: * Infarto de miocardio

• Angina inestable
• Ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular
• Arritmia no controlada. La fibrilación/flutter auricular con control de la frecuencia cardíaca no es un criterio de exclusión para el estudio.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (VI) documentada de < 50 % (no se requiere cribado).

10. Hipertensión no controlada, definida como presión arterial sistólica > 160 mm Hg y/o presión arterial diastólica > 100 mm Hg. Se permite el ajuste del régimen antihipertensivo y un nuevo cribado.

11. Hipotensión relativa con presión arterial en reposo inferior a 90 mm Hg sistólica e inferior a 60 mm Hg diastólica o hipotensión ortostática sintomática.

12. Cualquier enfermedad preexistente grave y/o inestable, ya sea médica, psiquiátrica o de otro tipo, que pueda interferir con la seguridad del paciente o el cumplimiento de los procedimientos del estudio, incluida una infección no controlada que requiera antibióticos parenterales.

13. Uso concomitante de inhibidores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A4), inductores potentes de CYP3A4, sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho o sustratos de CYP2B6 con un índice terapéutico estrecho en los 21 días o 5 vidas medias anteriores, lo que sea más corto, antes del día 1 del ciclo 1 (C1D1) del tratamiento del estudio.

• Se debe desaconsejar el uso de suplementos herbales o "remedios populares" (y medicamentos y alimentos que modulen significativamente la actividad de CYP3A). Si se considera necesario, estos productos se pueden administrar con precaución y la razón de su uso se debe documentar en el formulario de registro de casos (CRF).

14. Hipersensibilidad conocida a olaparib, ceralasertib, durvalumab (según corresponda a los fármacos que reciba el paciente) o a cualquier excipiente del producto o cualquier contraindicación para el agente antitumoral combinado, según la información local de prescripción.

15. Hepatitis B o C crónica activa conocida (definida por una carga viral positiva; no se requiere cribado).

16. Pacientes inmunocomprometidos, incluidos aquellos serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), aquellos que reciben inmunosupresión crónica o aquellos con un trasplante alogénico o de células madre de cordón umbilical previo.

17. Antecedentes de síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia mieloide aguda (LMA).

18. Presencia de citopenia grave prolongada (≥ grado 3 durante ≥ 2 semanas) antes de la inclusión.