Tratamiento con PF-06952229 en pacientes adultos con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Para la Parte 1A: Diagnóstico histológico o citológico de un tumor sólido avanzado/metastásico; los pacientes deben ser intolerantes al tratamiento estándar, resistentes a la terapia estándar o para el cual no haya terapia estándar disponible para los siguientes tipos de tumores:

Cáncer de mama; cáncer de próstata (mCRPC con testosterona inferior a 50 ng/dL); cáncer de células escamosas de cabeza y cuello; melanoma; mesotelioma; cáncer de páncreas; cáncer colorrectal; carcinoma de células renales; cáncer hepatocelular.

2. Para la Parte 1B:

• diagnóstico histológico o citológico de mCRPC.

3. Parte 2A y Parte 2B:

• adenocarcinoma de próstata metastásico confirmado histológica o citológicamente.
• Castración efectiva con niveles de testosterona en suero de 0,5 ng/mL (1,7 nmol/L).
• Haber recibido 3 o más ciclos de terapia previa con docetaxel (antes o después de abiraterona).
• Presentar PD mientras recibe acetato de abiraterona dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento con abiraterona.
• Enfermedad progresiva (PD) por:

1. Progresión en la enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1. Los pacientes con enfermedad medible deben tener al menos 1 lesión que pueda medirse con precisión en al menos 1 dimensión (se registrará el diámetro más largo). Cada lesión debe tener al menos 10 mm cuando se mide mediante tomografía computarizada (TC) (el grosor de la TC no debe ser mayor de 5 mm) o resonancia magnética (RM). Los ganglios linfáticos deben tener un tamaño mayor o igual a 15 mm en el eje corto. Según lo definido por PCWG2, si la metástasis en los ganglios linfáticos es la única evidencia de metástasis, debe tener un tamaño mayor o igual a 20 mm de diámetro cuando se mide mediante TC helicoidal o RM. Las lesiones irradiadas previamente, la lesión primaria de próstata y las lesiones óseas se considerarán enfermedad no medible, o

2. Aparición de 2 o más nuevas lesiones óseas (PCWG2). Deben confirmarse mediante otras modalidades de imagen (TC; RM) si los resultados son ambiguos, o

3. Aumento del PSA definido (PCWG2) como al menos 2 aumentos consecutivos del PSA que deben documentarse con respecto a un valor de referencia (medición 1) tomados con al menos 1 semana de diferencia.

• El acetato de abiraterona previo debe suspenderse al menos 2 semanas antes del tratamiento del estudio.

4. Los pacientes deben tener muestras de tejido tumoral archivado obtenidas recientemente y disponibles para su envío al patrocinador (excepto para la Parte 2A: expansión de la dosis en monoterapia). Los pacientes incluidos en la Parte 1 y la Parte 2 deben tener acceso a su material archivado fijado en formalina y embebido en parafina, recogido dentro de los 6 meses posteriores a la selección, que contenga tumor de calidad diagnóstica y representativo de su malignidad diagnosticada o, siempre que sea posible, dar su consentimiento para someterse a una biopsia durante la selección. Se debe contactar al patrocinador si obtener una nueva biopsia no es médicamente factible para obtener la aprobación para la inclusión, antes de iniciar las actividades de selección.

5. Los pacientes que ingresen en el estudio en el(los) subgrupo(s) que requieran biopsias tumorales obligatorias pretratamiento y durante el tratamiento en la Parte 2A y 2B deben tener un tumor susceptible a la biopsia y dar su consentimiento para estos procedimientos de biopsia planificados. Se debe contactar al patrocinador si obtener biopsias pretratamiento y durante el tratamiento no es médicamente factible para obtener la aprobación para la inclusión, antes de iniciar las actividades de selección.

6. Edad de 18 años o más.

7. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1.

8. Función medular ósea adecuada (ver Apéndice 3), que incluya:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1500/mm3;
• Plaquetas mayor o igual a 100 000/mm3;
• Hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL.

9. Función renal adecuada, que incluya creatinina sérica menor o igual a 1,5 veces el límite superior normal (LSN) o tasa de filtración glomerular estimada mayor o igual a 60 ml/min, según lo calculado utilizando el método estándar para la institución. En casos dudosos, se puede utilizar una prueba de recolección de orina de 24 horas para estimar la tasa de filtración glomerular con mayor precisión. En la Parte 2: creatinina sérica menor o igual a 3,0 veces el límite superior normal.

10. Función hepática adecuada, que incluya:

• Bilirrubina sérica total menor o igual a 0,5 veces el LSN, a menos que el paciente tenga un síndrome de Gilbert documentado;
• Aspartato y alanina aminotransferasa (AST y ALT) menor o igual a 2,5 veces el LSN, o menor o igual a 5,0 veces el LSN si hay afectación hepática por el tumor;
• Fosfatasa alcalina menor o igual a 2,5 veces el LSN, o menor o igual a 5 veces el LSN en caso de metástasis óseas).

11. Fosfato sérico dentro del rango normal (si es anormal, debe ser no clínicamente significativo según el investigador y se debe obtener la aprobación para la inclusión del paciente después de un acuerdo con el patrocinador).

12. Resolución de los efectos agudos de cualquier terapia previa a la gravedad basal o grado 1 de la CTCAE, excepto por la alopecia y aquellos enumerados en los criterios de exclusión específicos.

13. Para la Parte 1A, escalada de dosis en monoterapia: prueba de embarazo en suero (para mujeres en edad fértil) negativa en la selección.

14. Para la Parte 1A, escalada de dosis en monoterapia: las pacientes que no tienen potencial de fertilidad deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios:

• Han alcanzado el estado posmenopáusico, definido de la siguiente manera: cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin una causa patológica o fisiológica alternativa; y deben tener un nivel de hormona foliculoestimulante en suero que confirme el estado posmenopáusico;
• Se han sometido a una histerectomía y/o ooforectomía bilateral documentada;
• Tienen una insuficiencia ovárica confirmada médicamente. Todas las demás pacientes (incluidas las pacientes con ligadura de trompas) se consideran que tienen potencial de fertilidad.

15. Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente que indique que se ha informado al paciente de todos los aspectos pertinentes del estudio.

16. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.

Criterios de exclusión

Los pacientes con cualquiera de las características/condiciones enumeradas a continuación no se incluirán en el estudio:

Se pueden repetir los análisis para su confirmación. Solo se debe repetir el resultado del análisis que requiere confirmación, no todo el panel.

1. Para las Partes 1B, tratamiento previo o actual con enzalutamida dentro de los 24 días anteriores a la primera dosis.

Para la 2A y la 2B:

• Quimioterapia previa para el cáncer de próstata, excepto estramustina, tratamiento adyuvante/neoadyuvante completado hace más de 3 años;
• Han transcurrido menos de 28 días desde el tratamiento previo con quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cirugía hasta el momento de la inclusión en el estudio.

2. Metástasis en el sistema nervioso central (SNC), meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeningea, como se indica en la resonancia magnética cerebral basal (o TC con contraste si la RM está médicamente contraindicada), síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo. Si el contraste está médicamente contraindicado, se puede realizar una tomografía computarizada sin contraste.

3. Pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC o compresión de la médula espinal.

4. Metástasis hepáticas en la línea de base, como se evidencia en la tomografía computarizada o la resonancia magnética, que pueden estar en riesgo de sangrado, como aquellas que son mayores de 1 cm.

5. Pacientes con diseminación visceral avanzada y sintomática, que están en riesgo de complicaciones que amenazan la vida a corto plazo (incluidos los pacientes con grandes derrames no controlados [pleural, pericárdico, peritoneal], linfangitis pulmonar y más del 50% de afectación hepática). Nota: Se permitirá a los pacientes con un catéter permanente para el drenaje o que requieran un drenaje no más frecuente que mensual.

6. Cualquier otra neoplasia maligna activa dentro de los 3 años anteriores a la inclusión en el estudio, excepto el carcinoma basocelular o el carcinoma de células escamosas de la piel o el carcinoma in situ, adecuadamente tratados.

7. Pacientes con antecedentes de sangrado tumoral clínicamente significativo (excepto el sangrado en un entorno posoperatorio), coagulopatía o malformaciones arteriovenosas (MAV) o aneurismas en el SNC, el hígado, los pulmones u otro órgano importante del cuerpo. Pacientes con enfermedad de Osler-Weber-Rendu conocida, hemofilia A, hemofilia B (enfermedad de Christmas), enfermedad de Von Willebrand, deficiencia del factor XIII y deficiencia del factor VII, anticuerpos contra los factores VIII y VII, antecedentes de otros trastornos hemorrágicos y valores anormales del INR.

8. Evidencia de un tumor que comprime o invade los vasos sanguíneos principales o cavitación tumoral que, en opinión del investigador, es probable que sangre.

9. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.

10. Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante de corazón y el trasplante de células madre alogénicas.

11. Radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión en el estudio. Nota: Los pacientes que hayan recibido radioterapia deben haberse recuperado de cualquier efecto secundario reversible, como náuseas y vómitos.

12. Última terapia contra el cáncer, incluidos los fármacos de investigación, dentro de los 28 días (o 5 vidas medias, lo que sea más corto) antes de la inclusión en el estudio, excluyendo la terapia hormonal.

13. Infección bacteriana, fúngica o viral activa y clínicamente significativa, que incluya virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En casos dudosos, con serología positiva, estos pacientes con carga viral negativa pueden ser elegibles, siempre que se cumplan los demás criterios de inclusión. Nota: La inclusión de pacientes con VIH, VHB o VHC bien controlados puede discutirse con el patrocinador caso por caso. • COVID-19/SARS-CoV2: Consulte el Apéndice 8 para obtener más información.

14. Cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, síndrome congénito de QT largo, torsades de pointes, arritmias (incluida taquiarritmia ventricular sostenida y fibrilación ventricular), bloqueo de rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular), angina inestable, injerto de bypass coronario/arterial periférico, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York), accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática; trombosis venosa profunda (TVP); enfermedad arterial oclusiva; disritmias cardíacas continuas de Grado 2 o superior según la escala CTCAE del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), fibrilación auricular de cualquier grado que no esté controlada o intervalo QTcF mayor de 470 mseg en la evaluación inicial. Nota: Existe una excepción en la que se implanta un dispositivo de ritmo cardíaco/marcapasos y esto da como resultado un QTcF mayor de 470 mseg.

15. Terapia anticoagulante con heparina, heparina de bajo peso molecular, antagonistas de la vitamina K, agentes antiplaquetarios o inhibidores del factor Xa durante todo el estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. (Si la terapia anticoagulante está médicamente indicada en el ensayo, los pacientes deben suspender el tratamiento con PF-06952229. Para aquellos que requieren terapia anticoagulante temporal, se puede permitir la reanudación del tratamiento con PF-06952229 después de discutirlo con el patrocinador. En cualquier otro caso, el tratamiento del estudio debe suspenderse permanentemente y el paciente debe ingresar en la fase de seguimiento del ensayo).

16. Disfunción moderada o grave de la válvula cardíaca, que incluya estenosis o regurgitación moderada o grave.

17. Evidencia o antecedentes de aneurisma septal, otro aneurisma cardíaco o cualquier aneurisma de los vasos principales.

18. Troponina I cardíaca de Grado 3 o superior en la línea de base.

19. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) de menos o igual al 50% o regurgitación valvular significativa.

20. Hipertensión que no se puede controlar con medicamentos (mayor de 150/90 mmHg a pesar de la terapia médica óptima) o que requiere más de 2 medicamentos para un control adecuado.

21. Heridas clínicamente significativas que no cicatrizan o que están en proceso de curación.

22. Para los pacientes que ingresan en el brazo de combinación con enzalutamida, antecedentes de convulsiones distintas de una convulsión febril aislada en la infancia.

23. Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio hace menos de 6 meses.

24. Hipersensibilidad conocida o sospechada al principio activo/excipientes de PF 06952229 o enzalutamida.

25. Otra condición médica o psiquiátrica aguda o crónica, que incluya ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto de investigación, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera adecuado para ingresar en este estudio.

26. Miembros del personal del centro de investigación que participan directamente en la realización del estudio y sus familiares, miembros del personal del centro que están supervisados por el investigador o pacientes que son empleados de Pfizer, incluidos sus familiares, que participan directamente en la realización del estudio.

27. Para la Parte 1A, Escalada de dosis de monoterapia: pacientes en estado de embarazo; pacientes en período de lactancia; pacientes varones fértiles y pacientes mujeres en edad fértil que no estén dispuestas o no puedan utilizar 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces, según lo indicado en este protocolo, durante toda la duración del estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis del producto de investigación.

28. Para la Parte 1B, Escalada de dosis de combinación, Parte 2A, Expansión de monoterapia y Parte 2B, Expansión de dosis de combinación: pacientes varones fértiles y parejas femeninas en edad fértil que no estén dispuestas o no puedan utilizar 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces, según lo indicado en este protocolo, durante toda la duración del estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis para la monoterapia (Parte 2A) o durante al menos 3 meses después de la última dosis para la terapia de combinación (Parte 1B y Parte 2B).

29. Incapacidad para consumir o absorber el fármaco del estudio, que incluye, entre otros:

• Enfermedad inflamatoria gastrointestinal (GI) activa, enfermedad diverticular conocida o resección gástrica o cirugía de banda de restricción gástrica previa. Alteración de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de PF 06952229, como antecedentes de cirugía gastrointestinal que pueda dar lugar a asas intestinales ciegas y pacientes con gastroparesia clínicamente significativa, síndrome de intestino corto, náuseas o vómitos no resueltos, enfermedad inflamatoria intestinal activa o diarrea de Grado mayor que 1 según la escala CTCAE.

30. Uso actual o necesidad prevista de alimentos o fármacos que se sabe que son inhibidores fuertes y moderados de CYP3A4/5, incluida su administración dentro de los 10 días o 5 vidas medias del inhibidor de CYP3A4/5, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del producto de investigación.

31. Uso actual o necesidad prevista de fármacos que se sabe que son inductores fuertes y moderados de CYP3A4/5, incluida su administración dentro de los 10 días o 5 vidas medias del inductor de CYP3A4/5, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del producto de investigación (consulte la Sección 5.7).

32. Que hayan iniciado bisfosfonatos o agentes aprobados que se dirigen al ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B (RANK L) (por ejemplo, denosumab) menos de 14 días antes de la inclusión en el estudio, a menos que exista un acuerdo con el médico responsable.

33. Enfermedades autoinmunes activas, conocidas o sospechosas, que incluyen enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn), artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva, lupus eritematoso sistémico (LES), vasculitis autoinmune (por ejemplo, granulomatosis de Wegener), neuropatía del sistema nervioso central o motora que se considere de origen autoinmune (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, esclerosis múltiple).