Tratamiento de las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal con inmunoterapia y bevacizumab.

\<Criterios de inclusión\>

Consideraciones relacionadas con el paciente

1. Que haya proporcionado el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.

2. Que esté dispuesto y sea capaz de cumplir con el protocolo.

3. Que tenga ≧ 20 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado.

4. Que tenga un estado del Grupo de Evaluación Oncológica de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 1.

Consideraciones relacionadas con la enfermedad

1. Diagnóstico histológico de adenocarcinoma colorrectal.

2. Metástasis hepáticas del adenocarcinoma colorrectal confirmadas mediante biopsia.

3. Las lesiones metastásicas hepáticas deben considerarse potencialmente resecables después de la quimioterapia de conversión, según el equipo multidisciplinario, y deben cumplir con uno de los siguientes criterios:

• Número de depósitos metastásicos ≧ 4.
• Posibilidad de que el margen de resección pueda verse afectado.
• Afectación de los principales vasos hepáticos.
• Presencia de metástasis extrahepáticas (si se supone que se tratarán con un objetivo curativo y no para alterar un plan de metástasis hepática).
• Alta probabilidad de volumen hepático residual insuficiente después de la cirugía.

4. Que sea medible según los criterios RECIST 1.1.

5. Que una o más lesiones hepáticas sean accesibles para la biopsia.

6. Debe estar disponible el tejido tumoral de archivo de la lesión metastásica hepática obtenido en el momento del diagnóstico inicial.

7. Función adecuada de los principales órganos, según lo siguiente:

• Función hematopoyética: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≧ 1.500/mm3, plaquetas ≧ 100.000/mm3.
• Función hepática: bilirrubina sérica ≦ 2 x el límite superior de la normalidad (LSN), aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≦ niveles 5 x LSN.
• Función renal: creatinina sérica ≦ 1,5 x LSN.

8. Relación normalizada internacional (RNI) < 1,5 o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) < 1,5 x LSN en los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio para los pacientes que no reciben anticoagulantes. Para los pacientes que reciben anticoagulantes, la RNI y el TTPa deben estar dentro del estándar médico de la institución donde se realiza el estudio.

Otras consideraciones

1. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de abstenerse (evitar las relaciones sexuales) o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fallo inferior al 1% anual durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

i. Se considera que una mujer está en edad fértil si ha tenido su primera menstruación, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≧ 12 meses continuos de amenorrea sin una causa identificada distinta de la menopausia) y no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (extirpación de los ovarios y/o el útero).

ii. Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fallo inferior al 1% anual incluyen la ligadura bilateral de trompas, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.

2. Para los hombres, deben practicar la abstinencia o utilizar preservativos y abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

\<Criterios de exclusión\>

Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Metástasis extrahepáticas que no son candidatas para el tratamiento con un objetivo curativo (por ejemplo, resección, radiación o ablación por radiofrecuencia).

2. Presencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC).

3. Antecedentes de otro cáncer primario concurrente o previo dentro de los 3 años previos al tratamiento del estudio, excepto el cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, el cáncer de piel no melanoma y el cáncer de vejiga superficial (pTis o pT1) y el cáncer de tiroides tratado de forma curativa en cualquier etapa. Se puede permitir el cáncer de tiroides confirmado histológicamente y no resecado sin metástasis a distancia, con el acuerdo del investigador principal.

4. Hepatitis alcohólica crónica o cirrosis.

5. Hepatitis B crónica, definida como ADN-VHB (> 2.000 UI/mL) y ALT > límite superior de la normalidad, que debe tratarse con fármacos antivirales antes de la inclusión para lograr una supresión viral adecuada (ADN-VHB < 2.000 UI/mL), y los fármacos antivirales deben mantenerse durante el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

6. Quimioterapia previa para la enfermedad metastásica.

7. Enfermedad médica no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, incluida una infección médica no controlada, hipertensión no controlada, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio en los últimos 6 meses.

8. Quimioterapia adyuvante FOLFOX previa.

9. Quimioterapia adyuvante previa, si se administró dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio.

10. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día), clopidogrel (> 75 mg/día), anticoagulantes terapéuticos o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (se permite la anticoagulación terapéutica con una dosis estable durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio).

11. Abuso conocido de alcohol o drogas.

12. Infección activa que requiera antibióticos intravenosos al inicio del tratamiento del estudio.

13. Hipertensión no controlada (definida como presión sistólica > 150 mmHg y/o presión diastólica > 100 mmHg).

14. Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

15. Antecedentes o evidencia en el examen físico o neurológico de enfermedad del SNC (por ejemplo, convulsiones) no relacionada con el cáncer, a menos que se trate adecuadamente con terapia médica estándar.

16. Neuropatía periférica crónica no controlada ≥ grado 2 según la escala CTCAE.

17. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

18. Cualquier tromboembolismo venoso previo > grado 3 según la escala CTCAE dentro de los 12 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.

19. Antecedentes de hemoptisis ≥ grado 2 (definida como ≥ 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) dentro de los 1 mes posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

20. Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir, en ausencia de anticoagulación terapéutica).

21. Procedimiento quirúrgico (incluida la biopsia abierta, la resección quirúrgica, la revisión de la herida o cualquier otra cirugía importante que implique la entrada en una cavidad corporal) o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico importante (distinto de la metástasis hepática) durante el curso del estudio.

22. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal activa dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.

23. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada.

24. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de cualquiera de los medicamentos del estudio.

25. Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.

26. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa.

27. Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.

28. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

29. Hipersensibilidad o alergia conocida a productos de células de hámster chino.

30. Enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa o en el pasado, que incluye, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

• Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que están tomando hormona de reemplazo tiroidea pueden participar en el estudio.
• Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están bajo un régimen de insulina pueden participar en el estudio.
• Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (por ejemplo, los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) pueden participar en el estudio, siempre que se cumplan todas las siguientes condiciones:

• La erupción debe cubrir el 10% de la superficie corporal.
• La enfermedad debe estar bien controlada al inicio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
• No debe haber ocurrido ninguna exacerbación aguda de la enfermedad subyacente que requiera radiación con psoralenos más luz ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de la calcineurina orales o corticosteroides orales de alta potencia en los últimos 12 meses.

31. Trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos sólidos previo.

32. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de detección (se permite el antecedente de neumonitis por radiación en el campo de la radiación).

33. Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

34. Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC), definida como una prueba positiva de anticuerpos contra el VHC seguida de una prueba positiva de ARN del VHC en la detección.

• La prueba de ARN del VHC se realizará solo en los pacientes que tengan una prueba positiva de anticuerpos contra el VHC.
• Los pacientes con resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.

35. Tuberculosis activa.

36. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento del estudio o la expectativa de que se requiera dicha vacuna viva atenuada durante el estudio.

37. Tratamiento previo con agonistas del grupo de diferenciación 137 (CD137), anticuerpos anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes que actúan sobre la vía.

38. Tratamiento con agentes inmunostimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento de mantenimiento del estudio.

39. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento del estudio, o necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo.