Regorafenib y nivolumab en el cáncer colorrectal refractario a la reparación de errores de emparejamiento (MMR).

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma colorrectal.
• Reparación del sistema de emparejamiento de bases del ADN (MMR) competente o enfermedad microsatelital estable.
• Pacientes con al menos una lesión con enfermedad medible, según la definición de 10 mm en el diámetro más largo para lesiones de tejidos blandos o 15 mm en el eje corto para un ganglio linfático, según RECIST 1.1 para la evaluación de la respuesta.
• Los pacientes deben haber recibido tratamiento y haber presentado progresión o haber desarrollado intolerancia a fluoropirimidina, irinotecán, oxaliplatino y bevacizumab, y, si tienen un tipo salvaje de K-ras, terapias que contengan cetuximab o panitumumab. Pueden aplicarse excepciones.
• Puntuación de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Esperanza de vida estimada superior a 3 meses.
• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones.
• Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia, cirugía mayor, terapia con anticuerpos monoclonales o terapia experimental en los 21 días anteriores al inicio de la administración de regorafenib y nivolumab.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) realizada en las 24 horas previas al inicio del fármaco del estudio y luego cada 4 semanas. No se requiere que las mujeres posmenopáusicas (definidas como ausencia de menstruación durante al menos 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente se sometan a una prueba de embarazo.
• Los pacientes (hombres y mujeres) en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados a partir de la firma del formulario de consentimiento informado (FCI) hasta al menos 5 meses para las mujeres y 7 meses para los hombres después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar el formulario de consentimiento informado por escrito y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el calendario de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

Criterios de exclusión:

• Pacientes con metástasis activas del sistema nervioso central (SNC). Si las metástasis del SNC se tratan y los pacientes presentan una condición neurológica basal durante al menos 2 semanas antes de la inscripción, serán elegibles, pero deberán someterse a una resonancia magnética cerebral antes de la inscripción.
• Hipertensión no controlada (presión sistólica >140 mm Hg o presión diastólica >90 mm Hg [NCI-CTCAE v5.0] en mediciones repetidas) a pesar del tratamiento médico óptimo.
• Enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Terapia previa con regorafenib, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anticuerpo anti-CTLA-4 (incluido el ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de control).
• Cáncer previo o concurrente en los 3 años anteriores al inicio del tratamiento, EXCEPTO el cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, el cáncer de piel no melanoma y los tumores superficiales de la vejiga [Ta (tumor no invasivo), Tis (carcinoma in situ) y T1 (tumor que invade la lámina propia)].
• Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años. La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica de corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Ascitis, derrame pleural o derrame pericárdico que requieran drenaje en las últimas 4 semanas.
• Pacientes con feocromocitoma.
• Infección en curso > Grado 2.
• Presencia de una herida que no cicatriza o una fractura ósea.
• Insuficiencia renal que requiera hemodiálisis o diálisis peritoneal.
• Trastorno convulsivo que requiera medicación.
• Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del consentimiento informado.
• Derrame pleural o ascitis que causen compromiso respiratorio.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el ensayo.
• Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a alguno de los fármacos del estudio, las clases de fármacos del estudio o los excipientes de las formulaciones administradas durante el curso de este ensayo.
• Proteinuria persistente ≥ Grado 3.
• Antecedentes de trasplante de órganos.
• Pacientes que requieran warfarina o antagonistas equivalentes de la vitamina K (por ejemplo, fenprocoumona).
• Pacientes con una condición que requiera inhibidores potentes de CYP3A4 o inductores potentes de CYP3A4.
• Toxicidad no resuelta mayor que el grado 1 de CTCAE atribuida a cualquier terapia o procedimiento previo, excluyendo la alopecia.
• Cualquier evento hemorrágico o de sangrado ≥ NCI CTCAE Grado 3 en los 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio.
• Abuso de sustancias, afecciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el estudio o con la evaluación de los resultados del estudio.
• Pacientes con un evento trombótico o tromboembólico arterial en los 6 meses anteriores al consentimiento informado.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección crónica o activa por hepatitis B o C.
• Cirrosis de Child-Pugh B (o peor) o antecedentes de encefalopatía hepática.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Cirugía mayor o una herida que no se haya curado por completo en los 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Pacientes que requieran terapia antitumoral concurrente además del tratamiento del estudio.
• Pacientes que requieran terapia hormonal durante el estudio o en las 2 semanas posteriores a la primera inscripción en el estudio.