FOLFOXIRI + bevacizumab + atezolizumab frente a FOLFOXIRI + bevacizumab como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico irresecable.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer colorrectal.
• Cáncer colorrectal metastásico inicialmente irresecable, que no haya sido tratado previamente con quimioterapia para la enfermedad metastásica.
• Al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1.
• Disponibilidad de una muestra tumoral.
• Paciente de sexo masculino o femenino de entre 18 y 75 años de edad.
• ECOG PS ≤ 2 si tiene < 71 años; ECOG PS = 0 si tiene entre 71 y 75 años.
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Se permite la quimioterapia adyuvante previa, siempre y cuando se haya utilizado una monoterapia con fluoropirimidina y hayan transcurrido más de 6 meses entre el final de la terapia adyuvante y la primera recurrencia.
• Neutrófilos > 1,5 x 109/L, plaquetas > 100 x 109/L, Hgb > 9 g/dL.
• Bilirrubina total 1,5 veces el límite superior normal (LSN) de los valores normales y ASAT (SGOT) y/o ALAT (SGPT) < 2,5 x LSN (o < 5 x LSN en caso de metástasis hepáticas); fosfatasa alcalina < 2,5 x LSN (o < 5 x LSN en caso de metástasis hepáticas).
• Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min o creatinina sérica 1,25 x LSN.
• INR o aPTT ≤ 1,5 × LSN. Los pacientes que estén tomando dosis terapéuticas de anticoagulantes son elegibles si mantienen una dosis estable de anticoagulantes durante 28 días, con valores estables de INR y PTT.
• Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+. Los pacientes en los que se detecte una proteinuria de 2+ en el análisis de orina inicial deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y demostrar ≤ 1 g de proteína/24 horas.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados, según lo indicado en la Sección 5.5 - Anticoncepción, a partir de la primera dosis de la terapia del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis de bevacizumab y dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.

Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.

• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en sangre en la visita inicial. Para este ensayo, se define como mujeres en edad fértil a todas las mujeres después de la pubertad, a menos que hayan pasado al menos 12 meses continuos desde la menopausia, sean estériles quirúrgicamente o sean sexualmente inactivas.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado, según lo indicado en la Sección 5.5 - Anticoncepción, durante el curso del estudio, a partir de la primera dosis de la terapia del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis de bevacizumab y dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.

Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.

• Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo.

Criterios de exclusión:

• Radioterapia en cualquier sitio dentro de las 4 semanas previas al estudio.
• Quimioterapia adyuvante previa con oxaliplatino.
• Tratamiento previo con bevacizumab.
• Tratamiento previo con agonistas de CD137, anti-CTLA4, anti-PD-1 o anticuerpos terapéuticos anti-PD-L1 o agentes que actúen sobre las vías de señalización.
• Metástasis cerebrales no tratadas o compresión de la médula espinal o tumores cerebrales primarios.
• Antecedentes o evidencia en el examen físico de enfermedad del SNC, a menos que esté adecuadamente tratada.
• Antecedentes de hemoptisis ≥ grado 2 según los criterios NCIC-CTG dentro de un mes previo al cribado.
• Metástasis del SNC activas o no tratadas. Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas y asintomáticas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:
• Enfermedad medible fuera del SNC.
• Solo se permiten metástasis supratentoriales o cerebelosas (es decir, no metástasis en el tronco encefálico, el puente de Varolio, el bulbo raquídeo o la médula espinal).
• No se requiere terapia con corticosteroides en curso para la enfermedad del SNC.
• Neuropatía periférica sintomática > grado 2 según los criterios NCIC-CTG.
• Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Hipertensión no controlada y antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), por ejemplo, accidentes cerebrovasculares (≤ 6 meses), infarto de miocardio (≤ 6 meses), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses del inicio del estudio.
• Infección activa que requiera antibióticos en el momento del inicio del tratamiento del estudio.
• Cualquier tromboembolismo venoso previo ≥ grado 4 según la escala NCI CTCAE.
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o sangrado gastrointestinal activo dentro de los 6 meses previos al primer tratamiento del estudio.
• Tratamiento actual o reciente (dentro de los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio) con anticoagulantes con fines terapéuticos.
• Tratamiento crónico y diario con dosis altas de aspirina (> 325 mg/día).
• Tratamiento con cualquier fármaco de investigación dentro de los 30 días previos a la inclusión o 2 vidas medias del agente de investigación (lo que sea más largo).
• Otras neoplasias coexistentes o neoplasias diagnosticadas en los últimos 5 años, con la excepción del carcinoma basocelular y de células escamosas localizado o del cáncer de cuello uterino in situ.
• Procedimiento quirúrgico importante, biopsia abierta o traumatismo significativo dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de la necesidad de un procedimiento quirúrgico importante durante el curso del estudio.
• Biopsia de médula ósea u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, síndrome de malabsorción o incapacidad para tomar medicamentos por vía oral.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva o sin resultado en la línea de base. Las mujeres posmenopáusicas deben haber tenido al menos 12 meses continuos de amenorrea para que se consideren no en edad fértil. Los hombres y mujeres sexualmente activos (en edad fértil) que no estén dispuestos a practicar métodos anticonceptivos (medida anticonceptiva de barrera u oral) durante el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis de bevacizumab y dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
• Antecedentes de enfermedad autoinmune, incluyendo, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

Nota: Los antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles para este estudio.

Nota: La diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable puede ser elegible para este estudio.

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de cribado. Nota: Los antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de la radiación (fibrosis) están permitidos.
• Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Hepatitis B activa (definida como tener una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] antes de la aleatorización) o hepatitis C. Nota: Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba negativa para HBsAg y una prueba positiva para el anticuerpo contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B [anticuerpo anti-HBc]) son elegibles.

Nota: Los pacientes con anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.

• Tuberculosis activa.
• Trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos sólidos previo.
• Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo. Se permite el uso de corticosteroides inhalados y mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona).

Nota: Los pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos y de baja dosis (por ejemplo, una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden ser incluidos en el estudio.

• Hipersensibilidad o alergia conocida a productos de células de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
• Administración de una vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o previsión de que se requiera dicha vacuna atenuada viva durante el estudio.
• Tratamiento con agentes inmunostimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Si se está recibiendo un inhibidor de RANKL (por ejemplo, denosumab), no está dispuesto a adoptar un tratamiento alternativo, como (pero no limitado a) bisfosfonatos, mientras se recibe atezolizumab.