Vactosertib en combinación con pembrolizumab en cáncer colorrectal o gástrico metastásico.

\[Criterios de inclusión]

Criterios generales de inclusión

1. Pacientes de ambos sexos, mayores o iguales a 19 años en el momento del cribado.

2. Los pacientes deben ser capaces de tragar comprimidos y absorber vactosertib.

\[Diagnóstico/Condición para la inclusión en el ensayo]

1. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) / Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) de 0 o 1 en el momento de la inclusión.

2. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

3. Pacientes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico, confirmado histológica o citológicamente, no MSI-H/deficiencia de reparación de desajustes (dMMR), que hayan presentado progresión de la enfermedad después del tratamiento con todas las terapias disponibles, incluidos fluoropirimidinas y oxaliplatino o irinotecán para la enfermedad metastásica, que se sabe que confieren beneficio clínico, o que sean intolerantes al tratamiento o se nieguen al tratamiento estándar.

4. Pacientes con adenocarcinoma de tipo difuso, confirmado histológica o citológicamente, avanzado o metastásico del estómago o de la unión gastroesofágica (GE), que hayan presentado progresión de la enfermedad después de al menos dos ciclos previos de quimioterapia para la enfermedad metastásica, que deben incluir fluoropirimidina y platino.

5. La confirmación de la enfermedad medible según RECIST 1.1 por los investigadores en el cribado se utilizará para determinar la elegibilidad del paciente, y se requiere que la imagen muestre al menos 1 lesión que sea adecuada para su selección como lesión diana según RECIST 1.1 antes del tratamiento del paciente. Las lesiones situadas en una zona irradiada previamente se consideran medibles si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones. La evaluación tumoral mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) debe realizarse en un plazo de 28 días antes del C1D1.

6. Todos los pacientes incluidos deben ser pacientes sin exposición previa a inmunoterapia (ICI-naïve), definidos como pacientes sin exposición previa a terapia inmunomediada, incluyendo, entre otras, otros anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-ligando de muerte celular programada 2 (anti-PD-L2), excluyendo las vacunas anticancerígenas terapéuticas.

7. Todos los pacientes deben ser capaces de proporcionar una biopsia tumoral obtenida recientemente durante el cribado (preferible) o proporcionar una muestra tumoral archivada disponible. Las lesiones tumorales utilizadas para las biopsias obtenidas recientemente no deben ser lesiones diana, a menos que no haya otras lesiones adecuadas para la biopsia, y en este caso solo se permite la biopsia con aguja gruesa (no la biopsia por escisión/incisión).

8. Los pacientes deben dar su consentimiento para una biopsia adicional en el C2D3-6 o C2D10-13. La biopsia postratamiento debe obtenerse del mismo sitio orgánico que la biopsia pretratamiento, si es posible, para evitar la introducción de heterogeneidad relacionada con el sitio del tumor o la metástasis. Si se envían cortes de tejido sin teñir, los cortes recién preparados deben enviarse al laboratorio de pruebas en un plazo de 20 días a partir del momento en que se realizan los cortes. Consulte el Manual del estudio para obtener una explicación.

9. Debe tener una función orgánica adecuada, según se define en la siguiente Tabla 3.

\[Criterios de exclusión]

Exclusión por embarazo:

1. Una mujer con capacidad de reproducción (WOCBP) que tenga un resultado positivo en una prueba de embarazo en orina en los 7 días previos al tratamiento. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

2. Está embarazada o amamantando o tiene previsto concebir o tener hijos durante la duración prevista del estudio, comenzando con la visita de cribado y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos

1. Actualmente participa o ha participado en un estudio de un agente experimental o ha utilizado un dispositivo experimental en los 4 semanas previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Terapia previa/concomitante

1. Ha recibido previamente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o co-inhibitorio (por ejemplo, CTLA-4, OX 40, CD137). Ha recibido previamente terapia sistémica antitumoral, incluidos agentes experimentales, en los 4 semanas previos al tratamiento.

2. Ha recibido radioterapia previa en los 2 semanas previos al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no deben requerir corticosteroides y no deben presentar neumonitis por radiación. Se permite un período de espera de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) a enfermedad no del sistema nervioso central (SNC).

3. Ha recibido una vacuna viva en los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas antigripales inyectables suelen ser vacunas de virus inactivados y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas.

4. Los medicamentos prohibidos cuando se utiliza vactosertib son los siguientes (consulte el Apéndice E). Se recomienda un período de espera mínimo de 5 vidas medias para los siguientes fármacos antes de la primera administración.

Condiciones médicas

1. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora en los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

2. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está en progresión o que ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años.

Nota: Los pacientes con carcinoma basocelular de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, [se pueden añadir ejemplos adicionales si son importantes para el estudio, como el carcinoma de células transicionales del cáncer de la vejiga] o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer cervical in situ) que se han sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidos.

3. Tiene metástasis conocidas en el SNC y/o afectación leptomeningea.

4. Tiene hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a pembrolizumab o vactosertib y/o a cualquiera de sus excipientes.

5. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

6. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.

7. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

8. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o prueba de VIH (+) en la prueba de cribado. No se requiere la prueba del VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.

9. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado).

10. Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase III/IV de la New York Heart Association), hipertensión no controlada (≥150/90 mmHg), angina inestable o infarto de miocardio (≤6 meses previos al cribado), arritmia cardíaca inestable, valvulopatía cardíaca clínicamente significativa que requiere tratamiento, enfermedad pulmonar intersticial activa, afecciones crónicas graves del tracto gastrointestinal asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

11. Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥450 ms en hombres y ≥470 ms en mujeres, calculado a partir de electrocardiogramas de 12 derivaciones.

12. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio o que no sea de interés para el paciente para participar, en opinión del investigador tratante.