NCT03740256
Adenovirus oncolítico bivalente en combinación con terapia CAR VST autóloga específica para HER2, tumores sólidos avanzados HER2 positivos.
Descripción
Este estudio solicita a los pacientes que participen como voluntarios en un estudio de investigación que evalúa la seguridad y la eficacia del uso de células inmunitarias especiales denominadas linfocitos T citotóxicos con receptor quimérico de antígeno específico para HER2 (células CAR T específicas para HER2), en combinación con la inyección intratumoral de CAdVEC, un adenovirus oncolítico diseñado para ayudar al sistema inmunitario, incluidas las células CAR T específicas para HER2, a reaccionar contra el tumor.
El estudio está investigando la combinación de estos dos tratamientos, ya que creemos que la combinación de tratamientos funcionará mejor que cada tratamiento por separado. También esperamos determinar la dosis óptima de los tratamientos y si es seguro utilizarlos juntos.
En este estudio, se inyectará CAdVEC en el tumor de los participantes en el sitio tumoral de más fácil acceso. Una vez que infecte las células cancerosas, se producirá la activación de la respuesta inmunitaria para que pueda atacar y destruir las células cancerosas. (Este enfoque puede tener efectos limitados en los otros sitios tumorales que no hayan recibido la inyección del virus oncolítico; por lo tanto, los pacientes también recibirán células T específicas después de la inyección intratumoral de CAdVEC). Estas células T son células sanguíneas especiales que combaten las infecciones y pueden destruir las células infectadas por virus y las células tumorales.
Los investigadores quieren determinar si estas células pueden sobrevivir en la sangre y afectar al tumor. Tanto CAdVEC como las células CAR T autólogas específicas para HER2 son productos en investigación. No están aprobados por la FDA.
Criterios de Elegibilidad
Criterios de inclusión:
Este estudio analizará tumores sólidos (como un estudio de "basket" para cualquier tipo de cáncer sólido) con positividad para HER2 basada en inmunohistoquímica (IHC).
Criterios de inclusión para la obtención de muestras:
1. El paciente debe tener un tumor sólido avanzado y refractario con positividad para HER2 confirmado histológicamente, incluyendo, entre otros: carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello; cáncer de las glándulas salivales; cáncer de pulmón; cáncer de mama; cáncer de vejiga; cáncer gástrico; cáncer esofágico; cáncer colorrectal; y adenocarcinoma pancreático. La positividad para HER2 se define como una tinción ≥2+ por IHC con el anticuerpo CB11 aprobado por la FDA (Leica) o anti HER2/neu (4B5) (VENTANA), lo que se refiere a una intensidad de tinción mayor que débil a moderada en >10% de las células tumorales.
2. La enfermedad debe considerarse inadecuada para tratamientos curativos, incluyendo cirugía, radioterapia, terapia sistémica, incluyendo inhibidores de puntos de control inmunitario, o cualquier combinación de las modalidades anteriores, según el criterio del oncólogo tratante y confirmado por los oncólogos senior que lideran el protocolo.
3. La enfermedad debe haber progresado después de la terapia de primera línea estándar, o no debe haber opciones de tratamiento efectivas disponibles. Los pacientes siguen siendo elegibles si han fallado más de una línea de terapia.
4. El paciente debe tener al menos un sitio tumoral adecuado para la inyección intratumoral.
5. El paciente debe tener una enfermedad radiográficamente medible según RECIST 1.1.
6. Esperanza de vida superior a 12 semanas.
7. El paciente debe tener ≥ 18 años de edad, ser capaz de comprender y dar su consentimiento informado para los procedimientos y tratamientos relacionados con el estudio.
Criterios de exclusión para la obtención de muestras:
1. Antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune activa que requiera corticosteroides sistémicos continuos (con más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente), inmunosupresores u otros agentes modificadores de la enfermedad (excepto radiación paliativa).
2. Evidencia de condiciones inmunosupresoras significativas, tales como las siguientes:
- Trasplante de órganos.
- Diagnóstico de VIH u otros trastornos de inmunodeficiencia.
3. Diagnóstico de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, cáncer de tiroides bien diferenciado o cáncer de próstata localizado.
4. Pacientes con infección activa conocida por hepatitis B o C.
5. El paciente ha tenido un infarto de miocardio agudo en los 6 meses previos al consentimiento para la obtención de muestras.
6. El sitio tumoral inyectable se considera que conlleva un riesgo significativo de hemorragia grave (por ejemplo, ubicado en el SNC (cerebro) y próximo a estructuras neurovasculares críticas), según el criterio del investigador.
7. Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras, enfermedad psiquiátrica y/o situaciones sociales que, en opinión del investigador, comprometerían el cumplimiento de los requisitos del estudio o pondrían al paciente en un riesgo inaceptable.
Criterios de inclusión para el tratamiento:
1. Tumores sólidos avanzados y refractarios con positividad para HER2 confirmado histológicamente, incluyendo, entre otros: carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello; cáncer de las glándulas salivales; cáncer de pulmón; cáncer de mama; cáncer de vejiga; cáncer gástrico; cáncer esofágico; cáncer colorrectal; y adenocarcinoma pancreático. La positividad para HER2 se define como una tinción ≥2+ por IHC con el anticuerpo CB11 aprobado por la FDA (Leica) o anti HER2/neu (4B5) (VENTANA), lo que se refiere a una intensidad de tinción mayor que débil a moderada en >10% de las células tumorales (el requisito de positividad para HER2 se excluye en DL1 y DL2, ya que no se utilizan agentes dirigidos a HER2).
2. La enfermedad debe considerarse inadecuada para tratamientos curativos, incluyendo cirugía, radioterapia, terapia sistémica, incluyendo inhibidores de puntos de control inmunitario, o cualquier combinación de las modalidades anteriores, según el criterio del oncólogo tratante y confirmado por los oncólogos senior que lideran el protocolo.
3. La enfermedad debe haber progresado después de la terapia de primera línea estándar, o no debe haber opciones de tratamiento efectivas disponibles. Los pacientes siguen siendo elegibles si han fallado más de una línea de terapia.
4. El paciente debe tener al menos un sitio tumoral adecuado para la inyección intratumoral.
5. El paciente debe tener una enfermedad radiográficamente medible según RECIST 1.1.
6. El paciente debe tener una función orgánica adecuada dentro de los 7 días previos al tratamiento, según lo indicado por las siguientes medidas:
- Hematológico: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,0 x 10^9/l; hemoglobina ≥7 g/dl; recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/l; TP o TTP ≤ 1,5 x LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo anticoagulación.
- Función hepática: bilirrubina < 2 x LSN, y AST y ALT < 3 x LSN
- Función renal: creatinina sérica <2 x LSN o aclaramiento de creatinina >60 ml/min.
7. Se permite la terapia previa dirigida a HER2 si se administró al menos 4 semanas antes de la inclusión en el estudio. (Excluyendo DL1 y DL2)
8. Estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 2 o menos (Apéndice I).
9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa y aceptar utilizar anticonceptivos durante la terapia del protocolo del estudio, o se considera que no pueden quedar embarazadas.
10. Los sujetos masculinos con pareja embarazada/pareja femenina en edad fértil aceptan utilizar anticonceptivos de barrera durante el estudio para minimizar el riesgo de exposición embrio-fetal.
11. El paciente debe tener ≥ 18 años de edad, y ser capaz de comprender y dar su consentimiento informado para los procedimientos y tratamientos relacionados con el estudio.
Criterios de exclusión para el tratamiento:
1. Pacientes con cualquier tratamiento concurrente que comprometa el estudio, incluyendo, entre otros, corticosteroides de alta dosis continuos (más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente), anticuerpos linfodepletores, inmunoterapia, terapias dirigidas o agentes citotóxicos, metástasis en el SNC que requieran corticosteroides de alta dosis continuos (más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente) u otra intervención terapéutica activa. Esto no incluye metástasis cerebrales estables y tratadas previamente. Los pacientes en DL1 y DL2 pueden continuar con los inhibidores de puntos de control inmunitario y los agentes dirigidos a HER2 durante el período de evaluación de toxicidad de dosis máxima (DLT).
2. Pacientes con riesgo significativo de compromiso de las vías respiratorias u otra obstrucción crítica (por ejemplo, intestino, uréter, etc.) en caso de posible inflamación tumoral post-inyección, según el juicio del equipo de investigación.
3. Antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune activa que requiera corticosteroides sistémicos continuos, inmunosupresores u otros agentes modificadores de la enfermedad.
4. Evidencia de condiciones inmunosupresoras significativas, tales como las siguientes:
- Trasplante de órganos.
- Diagnóstico de VIH u otros trastornos de inmunodeficiencia.
5. Diagnóstico de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, cáncer de tiroides bien diferenciado o cáncer de próstata o cuello uterino localizado.
6. Pacientes con enfermedad infecciosa activa conocida, como infección por hepatitis B o C.
7. El paciente ha tenido un infarto de miocardio agudo en los 6 meses previos a la inclusión en el tratamiento.
8. Pacientes con función ventricular izquierda anormal (FEVI <55%).
9. El sitio tumoral inyectable se considera que conlleva un riesgo significativo de hemorragia grave (por ejemplo, ubicado en el SNC (cerebro), parénquima pulmonar y próximo a estructuras neurovasculares críticas).
10. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
11. Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras, enfermedad psiquiátrica y/o situaciones sociales que, en opinión del investigador, comprometerían el cumplimiento de los requisitos del estudio o pondrían al paciente en un riesgo inaceptable.