Estudio de fase 2b de determinación de dosis de ABX464 en pacientes con colitis ulcerosa de moderada a grave.

Criterios de inclusión:

• Hombres o mujeres de entre 18 y 75 años;
• Diagnóstico de colitis ulcerosa (CU) activa de moderada a grave (incluida la proctitis ulcerosa si la extensión proximal de la enfermedad supera los 10 cm), confirmado por endoscopia e histología al menos 12 semanas antes de la visita de selección. La CU activa de moderada a grave se define por una puntuación modificada de Mayo (MMS) de 5 a 9, ambos inclusive (en una escala de 0 a 9). La CU activa de moderada a grave debe confirmarse en la visita de selección mediante una puntuación endoscópica central de al menos 2 (en una escala de 0 a 3);
• Pacientes que hayan presentado una respuesta inadecuada documentada, ausencia de respuesta, pérdida de respuesta o intolerancia (definida como la aparición de al menos una reacción adversa que conduzca a la interrupción del tratamiento) a cualquier tratamiento inmunosupresor (es decir, azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato), inhibidores del factor de necrosis tumoral [TNF], vedolizumab, inhibidores de JAK y/o tratamiento con corticosteroides. Se define una respuesta inadecuada, ausencia de respuesta o pérdida de respuesta como:

i. Enfermedad activa o recurrencia a pesar de la administración de tiopurinas o metotrexato a una dosis adecuada durante al menos 3 meses (es decir, azatioprina 2-2,5 mg/kg/día o mercaptopurina 1-1,5 mg/kg/día en ausencia de leucopenia), y/o ii. Enfermedad activa a pesar del tratamiento con corticosteroides (prednisona hasta 0,75 mg/kg/día) durante un período de 4 semanas, y/o iii. Enfermedad activa o recurrencia a pesar del tratamiento adecuado (según se define en el Resumen de las Características del Producto [SmPC]) con inhibidores del factor de necrosis tumoral [TNF] o vedolizumab, y/o iv. Enfermedad activa o recurrencia a pesar del tratamiento adecuado con inhibidores de JAK durante un período de al menos 6 semanas.

• Los pacientes que reciban corticosteroides orales deben haber estado tomando una dosis estable de prednisona o su equivalente (≤20 mg/día) o beclometasona dipropionato (≤5 mg/día) o budesonida MMX (≤9 mg/día) durante al menos 2 semanas antes de la visita de selección;
• Los corticosteroides tópicos y las preparaciones de ácido 5-aminosalicílico tópicas deben haberse suspendido al menos 2 semanas antes de la visita de selección;
• Los pacientes que estén tomando ácido 5-aminosalicílico por vía oral deben haber estado tomando una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección;
• Los pacientes que estén recibiendo inmunosupresores en forma de azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato deben haber estado tomando una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección. Se recomienda que los pacientes que tomen metotrexato también tomen un suplemento de ácido fólico de 1 mg/día (o su equivalente) si no existe ninguna contraindicación;
• Los pacientes que estén tomando probióticos (por ejemplo, Culturelle® [Lactobacillus GG, i-Health, Inc.], Saccharomyces boulardii) deben estar tomando dosis estables durante al menos 2 semanas antes de la visita de selección;
• Los pacientes que estén tomando antidiarreicos (por ejemplo, loperamida, difenoxilato con atropina) deben estar tomando dosis estables durante al menos 2 semanas antes de la visita de selección;
• Los pacientes que hayan recibido inhibidores del factor de necrosis tumoral [TNF], vedolizumab u otros fármacos biológicos deben haber interrumpido el tratamiento al menos 8 semanas antes de la visita de selección debido a la falta o insuficiencia de eficacia o a la intolerancia;
• Los pacientes que hayan recibido previamente ciclosporina, tacrolimus o inhibidores de JAK deben haber interrumpido el tratamiento al menos 4 semanas antes de la visita de selección debido a la falta o insuficiencia de eficacia o a la intolerancia;
• Los pacientes que hayan recibido previamente alimentación por sonda, dietas formuladas o alimentación/nutrición parenteral deben haber interrumpido el tratamiento 3 semanas antes de la visita de selección y deben ser capaces de tomar, por vía oral, una cantidad adecuada de alimentos (calorías) y líquidos para mantener el peso corporal;
• Pacientes con colonoscopia de vigilancia según las directrices de la ECCO;
• Pacientes con los siguientes parámetros hematológicos y bioquímicos obtenidos en la visita de selección:

i. Hemoglobina > 9,0 g/dL; ii. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 750 mm-3; iii. Plaquetas ≥ 100.000 mm-3; iv. Creatinina sérica total ≤ 1,3 x LSN (límite superior de la normalidad); v. Depuración de creatinina > 90 mL/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault en los 60 días previos a la línea de base; vi. Bilirrubina sérica total < 1,5 x LSN; vii. Fosfatasa alcalina, AST (SGOT) y ALT (SGPT) < 2 x LSN;

• Los pacientes deben ser capaces y estar dispuestos a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo;
• Los pacientes deben comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito en la visita de selección antes de que se realicen procedimientos específicos del protocolo;
• Los pacientes deben estar afiliados a un régimen de seguridad social (solo para los centros franceses);
• Las mujeres y los hombres que reciban el tratamiento del estudio (posiblemente en combinación con inmunosupresores) y sus parejas deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante 6 meses después del final del estudio o la interrupción prematura. La anticoncepción debe estar en vigor al menos 2 semanas antes de la participación en el estudio. Las mujeres deben ser quirúrgicamente estériles o, si tienen potencial de fertilidad, deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) entrarán en el estudio después de haber confirmado el período menstrual y de haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen la abstinencia total, el dispositivo intrauterino (DIU) o la anticoncepción hormonal destinada a inhibir la ovulación, el sistema intrauterino liberador de hormonas, la ligadura bilateral de trompas o la pareja vasectomizada. La abstinencia total se define como cuando esto se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del paciente. En cada caso de retraso en el período menstrual (más de un mes entre menstruaciones), se requiere la confirmación de la ausencia de embarazo. Esta recomendación también se aplica a las WOCBP con un ciclo menstrual infrecuente o irregular. Los pacientes, tanto hombres como mujeres, no deben planificar un embarazo durante el ensayo y durante los 6 meses posteriores a la finalización de su participación en el ensayo. Además, los participantes masculinos deben usar preservativos y no donar esperma mientras se requiera la anticoncepción.

Criterios de exclusión:

• Pacientes con enfermedad de Crohn (EC) o presencia o antecedentes de fístula, colitis indeterminada (CI), colitis infecciosa/isquémica o colitis microscópica (colitis linfocítica y colágena);
• Antecedentes de megacolon tóxico, absceso abdominal, estenosis cólica sintomática o estoma; antecedentes o inminente colectomía, neoplasia colorrectal;
• Antecedentes o evidencia actual de displasia colónica o pólipos adenomatosos colorrectales. Pacientes con complicaciones gastrointestinales graves; por ejemplo, síndrome de intestino corto, cirugía intestinal reciente o planificada, ileostomía y/o colostomía, perforación intestinal reciente;
• Antecedentes de más de un episodio de herpes zóster o antecedentes (episodio único) de zóster diseminado;
• Pacientes con infecciones activas en la visita de selección, como absceso abdominal infectado, Clostridium difficile (se requiere antígeno y toxina en heces, CMV (IgM positivo), TB y hospitalización reciente por infección;
• Pacientes que hayan recibido ABX464 previamente;
• Enfermedad aguda, crónica o antecedentes de alteraciones pulmonares, cardiovasculares, hepáticas, pancreáticas o renales clínicamente relevantes, encefalopatía, neuropatía o patología del SNC inestable, como trastornos convulsivos, angina o arritmias cardíacas, neoplasia activa o cualquier otro problema médico clínicamente significativo, según lo determine el examen físico y/o las pruebas de laboratorio y/o la historia clínica;
• Enfermedad inmunodeficiente o autoinmune aguda, crónica o con antecedentes;
• Antecedentes de neoplasia, excluyendo a los pacientes que se consideran curados (supervivientes sin enfermedad durante 5 años);
• Enfermedad grave que requiera tratamiento sistémico y/o hospitalización en las 3 semanas previas a la línea de base;
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
• Abuso o dependencia de drogas ilícitas o alcohol;
• Pacientes que hayan recibido una vacuna de virus vivos 30 días o menos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y/o que planeen recibir dicha vacuna durante la duración del estudio;
• Uso de cualquier producto de investigación o no registrado en los 3 meses o en los 5 semivides anteriores a la línea de base, lo que sea más largo, y durante el estudio;
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente o su cumplimiento del protocolo del estudio.