Galinpepimut-S en combinación con pembrolizumab en pacientes con determinados cánceres avanzados.

Criterios de inclusión:

• El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de comprender y proporcionar el consentimiento informado firmado para el estudio, cumpliendo con las directrices del Comité de Ética de la Investigación (IRB).
• Pacientes de ambos sexos, mayores de 18 años, en el momento de la firma del consentimiento informado.
• Tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente, que presenten progresión de la enfermedad después del tratamiento con las terapias disponibles para la enfermedad metastásica que se sabe que confieren beneficio clínico, o que sean intolerantes al tratamiento, o que rechacen el tratamiento estándar en el contexto de la línea de tratamiento específica o, específicamente para la leucemia mieloide aguda (LMA), que demuestren como mejor respuesta después de 4 ciclos de terapia con agentes hipometilantes (HMA) el estado de "respuesta parcial" según los criterios de la European LeukemiaNet (ELN) y que cumplan con los requisitos adicionales especificados para la cohorte del estudio en la que participarán.
• En todos los pacientes de los grupos de tumores sólidos, se realizará una prueba de expresión de WT1 mediante inmunohistoquímica (IHC) en su tumor primario inicial O en una biopsia reciente de la enfermedad metastásica en el momento del cribado para la inclusión en el estudio. Específicamente para la LMA, se realizará una prueba de expresión de WT1 mediante IHC en sus blastos leucémicos, ya sea en la médula ósea (MO) o en la sangre periférica (SP). La evaluación de la positividad de la expresión de WT1 se realizará mediante una revisión central antes de la inclusión en el estudio.
• Los pacientes pueden haber recibido un número máximo específico de líneas de tratamiento previas para la enfermedad metastásica, según lo siguiente: Cáncer colorrectal (CCR): 2 o 3 líneas; Cáncer de ovario (OvC): 1 o 2 líneas; Cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP): 1 línea; Cáncer de mama triple negativo (CMTN): 1 línea; y LMA: 1 línea (no se permite el estado de elegibilidad para trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas).
• Para los grupos de tumores sólidos: los pacientes deben presentar enfermedad medible según RECIST v1.1, según lo determine el equipo de estudio local.
• Para el grupo de LMA, la elegibilidad se define como:

1. Tratamiento previo con HMA (primera línea) desde el diagnóstico inicial de LMA;

2. Tratamiento citoreductor previo con hidroxiurea o leucoféresis en el momento del diagnóstico inicial, seguido de una transición inmediata y continua a la terapia con HMA.

3. Antecedentes de fracaso temprano de la inducción después de la terapia inicial con hasta 2 ciclos de quimioterapia estándar ("7+3" o un régimen similar), seguido de una transición inmediata y continua a la terapia con HMA, siempre y cuando los pacientes hayan logrado una respuesta parcial (RP) como su mejor respuesta observable después de 4 ciclos de terapia con HMA; la terapia con HMA continúa durante todo el período del ensayo.

• Resolución de los efectos de la toxicidad de la quimioterapia previa más reciente a grado 1 o inferior (excepto alopecia). Si el paciente recibió cirugía mayor o radioterapia de >30 Gy, debe haberse recuperado de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención.
• Estado funcional (ECOG) de 0 o 1.
• Para mujeres en edad fértil, acuerdo para utilizar métodos anticonceptivos adecuados (abstinencia, histerectomía, ooforectomía bilateral, ligadura bilateral de trompas, anticonceptivos orales, DIU o uso de preservativos o diafragmas).
• Los pacientes varones en edad fértil deben aceptar el uso de un método anticonceptivo adecuado, a partir de la primera dosis de la terapia del estudio y durante 4 meses después del último tratamiento del estudio.
• Presentar una función orgánica adecuada, según se define a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL
• Plaquetas ≥100.000/µL
• Hemoglobina (Hb) ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L (Nota: el criterio de Hb debe cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos en las últimas 2 semanas)
• Creatinina ≤1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) O creatinina medida o calculada (también se puede utilizar la tasa de filtración glomerular [TFG] en lugar de la creatinina o la TFG) ≥30 mL/min para los sujetos con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional
• Bilirrubina total ≤1,5 × LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para los sujetos con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
• AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN O ≤5 × LSN para los sujetos con metástasis hepáticas
• Relación normalizada internacional (RNI) O tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 × LSN, a menos que los sujetos estén recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP o el TTPa estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.

Criterios de inclusión adicionales para tipos de tumores seleccionados:

(i). Cáncer colorrectal (tercera/cuarta línea)

• Adenocarcinoma de colon o recto documentado histológica o citológicamente en el momento de la presentación inicial.
• CCR metastásico con progresión documentada de la enfermedad (según los criterios estándar) después de la última administración de terapias estándar o intolerancia a las terapias estándar (y las terapias aprobadas deben haber incluido todas las siguientes: un fluoropirimidínico, oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab y, si el gen KRAS es de tipo salvaje, cetuximab o panitumumab). El uso previo y el fracaso después de regorafenib o trifluridina/tipiracil están permitidos, pero no son obligatorios.

(ii). Cáncer de ovario (segunda/tercera línea)

• Cáncer de ovario, trompa de Falopio o peritoneo primario diagnosticado histológicamente en el momento de la presentación inicial.
• Las pacientes presentarán recaída o resistencia a la terapia previa. Se permite la cirugía de intervalo, pero las pacientes deben presentar evidencia objetiva de enfermedad en la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM), con un aumento concomitante de CA-125 y/o una biopsia que muestre cáncer de ovario (solo para enfermedad recurrente).
• Las pacientes deben haber recibido quimioterapia que contenga platino y se les debe haber asignado el estado de enfermedad refractaria o resistente al platino. Además, todos los sujetos elegibles deben haber recibido (o se les debe haber ofrecido) terapia con bevacizumab, y aquellos con mutaciones germinales de BRCA (mBRCA) deben haber recibido terapia con inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) (olaparib, rucaparib o niraparib).

(iii). Cáncer de pulmón de células pequeñas (segunda línea)

• Cáncer de pulmón de células pequeñas confirmado histológica o citológicamente mediante biopsia del tumor en la presentación inicial.
• Se permiten metástasis cerebrales asintomáticas o tratadas.
• Las pacientes deben presentar enfermedad medible (mediante TC o RM) después de progresar o ser resistentes a 1 terapia sistémica previa.

(iv). Cáncer de mama triple negativo (segunda línea)

• Carcinoma de mama metastásico con estado de receptor triple negativo confirmado histológicamente.
• El estado de CMTN se define como receptor de estrógeno y progesterona negativo mediante IHC, y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo mediante IHC Y gen HER2 no amplificado mediante hibridación in situ fluorescente (HIF), según los criterios estándar. Las pacientes que son débilmente positivas para el receptor de estrógeno o progesterona (es decir, <5%) son elegibles.
• Las pacientes deben presentar enfermedad medible (mediante TC o RM) después de progresar o ser resistentes a 1 terapia sistémica previa.
• Las pacientes deben haber recibido terapia de segunda línea después de la enfermedad residual o recurrente después de la terapia de primera línea. Esta última puede haber incluido:

1. Terapia neoadyuvante si aún estaba presente enfermedad macroscópica después de la cirugía O

2. Terapia adyuvante, pero solo si la recurrencia macroscópica ocurrió >6 meses después del inicio del tratamiento con pembrolizumab en el estudio.

(v). LMA

• LMA de novo o secundaria confirmada patológica o morfológicamente en el momento del diagnóstico inicial.
• Logro de no más que RP morfológica, según se define inicialmente por los criterios del Grupo de Trabajo de LMA (Cheson et al., 2003), y también citado en los criterios ELN más recientes (Döhner et al., 2010), mientras se está en tratamiento activo con HMA.
• Las pacientes con LMA son elegibles solo si recibieron terapia de primera línea con HMA (decitabina o azacitidina) durante 4 ciclos y solo lograron RP al final del ciclo 4.
• Las pacientes con LMA deben continuar con la terapia con HMA durante todo el ensayo.

Criterios de exclusión:

• Presencia de enfermedad que sea adecuada para terapia local o regional administrada con intención curativa.
• Ha recibido terapia antitumoral sistémica previa, incluidos agentes de investigación, dentro de las 4 semanas previas al tratamiento.

• Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debido a las terapias previas a ≤grado 1 o al estado basal. Los participantes con ≤grado 2 de neuropatía pueden ser elegibles.
• Nota: Si el sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no deben requerir corticosteroides y no deben haber presentado neumonitis por radiación. Se permite un período de espera de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) a enfermedad no del sistema nervioso central (SNC).
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor estimulador o co-inhibidor de las células T (por ejemplo, CTLA-4, OX40, CD137) y se suspendió de ese tratamiento debido a un evento adverso inmunológico (EAi) de grado 3 o superior.
• El sujeto participa actualmente en un ensayo clínico con otro agente de investigación y está recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente de investigación y ha recibido terapia de estudio o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas del primer tratamiento del estudio.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/herpes zóster, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas antigripales para inyección son generalmente vacunas de virus inactivados y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas.
• Se ha sometido a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia sistémica crónica con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede ser aprobado después de consultar con el patrocinador. Se permiten los esteroides administrados como terapia a corto plazo (≤7 días) para la antiemesis.
• Tiene un tumor maligno adicional conocido que está en progresión o que ha requerido tratamiento activo en los últimos 5 años, incluso si actualmente está inactivo o es aparente. * N.B.: Concretamente, no se excluyen los pacientes con LMA que tengan antecedentes de síndromes mielodisplásicos o neoplasias mieloproliferativas. Los participantes de cualquiera de los brazos del estudio (tumores sólidos o LMA) que presenten carcinoma basocelular de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer cervical in situ) que hayan sido tratados con una terapia potencialmente curativa, así como los pacientes con cáncer de próstata que se manejen clínicamente con una estrategia de "observación activa", son elegibles.
• Presenta metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas, según las pruebas de imagen repetidas (teniendo en cuenta que las pruebas de imagen repetidas deben realizarse durante el cribado del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Presenta hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a alguno de sus excipientes.
• Presenta hipersensibilidad conocida a Montanide o adyuvantes de vacunas.
• Ha tenido previamente una reacción alérgica sistémica clínicamente significativa a Montanide, sargramostim (GM-CSF) o filgrastim (G-CSF).
• Presenta una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• Tiene antecedentes de (neumonitis no infecciosa) que requirió esteroides o presenta neumonitis actual.
• Presenta una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Se excluyen los sujetos con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o con antecedentes de infección por hepatitis B o C, o que se sepa que son positivos para el antígeno de la hepatitis B (HBsAg)/ADN del virus de la hepatitis B (VHB) o anticuerpos o ARN de la hepatitis C. La hepatitis C activa se define por un resultado positivo conocido en la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C (Hep C Ab) y resultados cuantitativos conocidos de ARN de VHC superiores a los límites inferiores de detección del ensayo.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda alterar los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio o que, en opinión del investigador tratante, no sea lo mejor para que el participante participe. Esto incluye cualquier enfermedad grave, intercurrente, crónica o aguda, como enfermedad cardíaca (clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York [NYHA]), enfermedad hepática u otra enfermedad que el investigador considere que supone un alto riesgo injustificado para el tratamiento con el fármaco en investigación.
• Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interfiera con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.
• Para las participantes: La participante está embarazada o amamantando o tiene previsto concebir o tener hijos durante la duración prevista del estudio, comenzando con la visita de cribado y hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Ha recibido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
• Ha recibido una transfusión de productos sanguíneos (incluidos plaquetas o glóbulos rojos) o la administración de factores estimulantes de colonias (excluyendo GM-CSF, pero incluyendo G-CSF o eritropoyetina recombinante) en los 4 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión adicionales para tipos de tumores seleccionados:

(i). CRC: Ninguno (ii). OvC: Ninguno (iii). SCLC: SCLC mixto (iv). TNBC: Ninguno (v). LMA:

1. HSCT planificado/previsto (autólogo o alogénico, con cualquier grado de compatibilidad del donante); leucemia promielocítica aguda (LPA; M3 o cualquier variante morfológica y molecular, incluida); antecedentes o diagnóstico actual de leucemia del SNC.

2. Pacientes con recaída (segunda línea).

• N.B.: Los pacientes que hayan recibido cualquier quimioterapia ("3 + 7" o un régimen de quimioterapia similar) durante un máximo de 2 ciclos durante la terapia de inducción inicial en el entorno de primera línea y que posteriormente hayan cambiado inmediatamente y sin interrupción a agentes hipometilantes (HMA) son elegibles.