Estudio de fase I de AZD5363 + olaparib + durvalumab en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos.

Criterios de inclusión:

1. Todos los pacientes deben firmar un consentimiento informado de acuerdo con las directrices institucionales locales.

2. Edad \>= 21 años.

3. Tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados histológicamente, con evidencia radiológica de enfermedad progresiva al inicio del estudio y al menos 2 lesiones medibles, y que se considere que es poco probable que se beneficien de una terapia convencional adicional, o para los cuales no haya terapia estándar disponible. Aunque es opcional, siempre que sea factible y seguro, el investigador debe hacer todo lo posible para obtener biopsias tumorales seriadas de los pacientes incluidos.

4. Disponibilidad de un bloque de tejido tumoral archivado (o al menos 10 portaobjetos nuevos sin tinción) cuando existan dichas muestras en cantidad suficiente para permitir el análisis.

5. Se permitirá cualquier número de regímenes de quimioterapia previos, y pueden incluir biológicos.

6. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1.

7. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea y de los órganos dentro de las 2 semanas previas al tratamiento del estudio.

• Función hematológica adecuada definida como:

(i) plaquetas \>= 100 x 109/L en la fase de escalada de dosis, (ii) hemoglobina \>= 6,21 mmol/L o 10 g/dL, (iii) recuento absoluto de neutrófilos (ANC) \>= 1,5 x 109/L, (iv) recuento de glóbulos blancos (WBC) \>= 3,0 x 109/L. Se tolera una desviación de hasta el 5%. Se permiten transfusiones y factores de crecimiento antes y durante el estudio.

• Función hepática: bilirrubina < 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), ALT y AST < 2,5 veces el LSN. Para pacientes con metástasis hepáticas, se permite ALT y AST < 5 veces el LSN. Se acepta una desviación de hasta el 10%.
• Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina estimado de \>= 60 ml/min, calculado utilizando la fórmula de Cockcroft y Gault: (140 - edad) • masa (kg) / (72 • creatinina mg/dL); multiplicar por 0,85 si es mujer.
• Amilasa y lipasa \<= 1,5 x LSN.
• Límite de fosfatasa alcalina \<= 2,5 x LSN (\<= 5 x LSN para pacientes con afectación hepática de su cáncer).
• Relación de normalización internacional (RNI) (si no se está recibiendo terapia anticoagulante) y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) \<= 1,5 x LSN.
• TSH y ACTH normales.

8. Las mujeres en edad fértil que tengan relaciones sexuales con una pareja masculina no esterilizada deben utilizar al menos 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces a partir del momento del cribado y deben aceptar continuar utilizando dichas precauciones durante 180 días después de la última dosis de durvalumab + cualquier terapia combinada con fármacos o 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia. Las parejas masculinas no esterilizadas de una paciente deben utilizar preservativo masculino y espermicida durante este período. La interrupción de la anticoncepción después de este período debe discutirse con un médico responsable. No tener relaciones sexuales durante toda la duración del tratamiento con el fármaco y el período de eliminación del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método del coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables. Las mujeres también deben abstenerse de amamantar durante este período. Los métodos anticonceptivos aceptables son los siguientes:

• Uso establecido de métodos hormonales anticonceptivos orales, inyectables o implantables.
• Colocación de un dispositivo intrauterino o un sistema intrauterino.
• Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/vaginales) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida.
• Esterilización de la pareja masculina (con la documentación adecuada de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado después de la vasectomía).
• Abstinencia total.
• No se sabe si AZD5363 tiene la capacidad de afectar el metabolismo de los anticonceptivos hormonales, por lo que los anticonceptivos hormonales también deben combinarse con un método anticonceptivo de barrera o las pacientes deben presentar evidencia de que no son fértiles cumpliendo uno de los siguientes criterios en el momento del cribado:

• Postmenopáusica: se define como una mujer de más de 50 años y que ha tenido amenorrea durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos.
• Documentación de esterilización quirúrgica irreversible mediante histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.

9. Los hombres no esterilizados que tengan relaciones sexuales con una pareja femenina en edad fértil deben utilizar un preservativo masculino y espermicida desde el momento del cribado hasta 180 días después de la administración de la última dosis de durvalumab + cualquier terapia combinada con fármacos o 90 días después de la administración de la última dosis de durvalumab en monoterapia. No tener relaciones sexuales es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia ocasional, el método del ritmo y el método del coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables. Se requiere que los pacientes varones utilicen métodos anticonceptivos de barrera y se abstengan de donar esperma durante todo el estudio y durante 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Se debe aconsejar a los pacientes varones que deseen tener hijos que se organicen para la congelación de muestras de esperma antes del inicio del tratamiento del estudio. Las mujeres que amamantan también están excluidas del estudio.

10. En el momento del registro, si el paciente ha recibido un tratamiento previo, este debe haber sido administrado al menos 4 semanas antes de la cirugía o la radioterapia; cuatro semanas después de cualquier otra terapia antitumoral previa, incluidos los biológicos. Los pacientes deben haberse recuperado de los eventos relacionados con el tratamiento hasta \<= grado 1, con la excepción de la alopecia y la neuropatía (\<= grado 2 es suficiente).

11. Esperanza de vida mayor a 12 semanas.

12. Los pacientes deben pesar al menos 30 kg.

13. Se permitirá la inclusión en el estudio de pacientes que hayan recibido previamente un tratamiento con inhibidores de puntos de control o inhibidores de PARP en monoterapia.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con enfermedades médicas significativas que, en opinión del investigador, no puedan controlarse adecuadamente con una terapia adecuada o que comprometan la capacidad del paciente para tolerar esta terapia.

2. Radiación (excepto radiación paliativa planificada o en curso en el hueso fuera de la región de la enfermedad medible) \<= 3 semanas antes del inicio de la primera dosis del medicamento del estudio.

3. Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación (PI) dentro de los 30 días de la primera dosis de AZD5363 o placebo correspondiente. Tratamiento con alguno de los siguientes:

• Nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cualquier agente de investigación o medicamento del estudio de un estudio clínico previo dentro de los 30 días de la primera dosis del tratamiento del estudio (\<= 4 semanas para el tratamiento previo con PD-1/PD-L1).
• Cualquier otra quimioterapia, inmunoterapia o agentes anticancerígenos dentro de las 3 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto la terapia hormonal con análogos de LHRH para la castración médica en pacientes con cáncer de próstata, que están permitidas.
• Inhibidores o inductores potentes o sustratos de CYP3A4 o sustratos de CYP2D6 dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan).

4. Hipertensión no controlada o hipertensión controlada (<140/90) con más de 3 agentes antihipertensivos.

5. Anormalidades clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa, según se define por cualquiera de los siguientes:

• Diabetes mellitus tipo I.
• Glucosa en plasma en ayunas [el ayuno se define como la ausencia de ingesta calórica durante al menos 8 horas]: (i) \>= 7,0 mmol/L (126 mg/dL) para aquellos pacientes sin un diagnóstico previo de diabetes mellitus tipo 2, (ii) \>= 9,3 mmol/L (167 mg/dL) para aquellos pacientes con un diagnóstico previo de diabetes mellitus tipo 2, (iii) hemoglobina glicosilada (HbA1C) \>= 8,0 % (63,9 mmol/mol). (iv) Requisito de insulina o más de dos medicamentos hipoglucemiantes orales para el manejo y el control rutinarios de la diabetes.

6. Procedimiento quirúrgico mayor en los últimos 28 días.

7. Enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas o previas (incluidas las enfermedades inflamatorias intestinales [por ejemplo, colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Las siguientes son excepciones a este criterio:

• Pacientes con vitíligo o alopecia.
• Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) que se mantienen estables con terapia de reemplazo hormonal.
• Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
• Los pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden incluirse, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
• Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta.

8. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

• Intervalo QTc medio corregido en reposo > 470 mseg obtenido a partir de 3 ECG consecutivos.
• Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado.
• Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, potencial de torsades de pointes, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años o cualquier medicamento concomitante conocido que prolongue el intervalo QT.
• Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o afecciones en los 6 meses anteriores: bypass de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva NYHA de grado \>= 2.
• Hip tensión no controlada: PAS < 90 mmHg y/o PAD < 50 mmHg.
• Fracción de eyección cardíaca fuera del rango institucional normal o < 50 % (lo que sea mayor), según se mida mediante ecocardiograma (o gammagrafía MUGA si no se puede realizar o es poco concluyente un ecocardiograma). Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) por debajo del límite inferior normal para el centro.

9. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, síndrome de inmunodeficiencia conocido, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial (los antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial también se excluirán), enfermedades crónicas gastrointestinales graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

10. Proteinuria 3+ en el análisis con tira reactiva o > 500 mg/24 horas.

11. Niveles de sodio o potasio > grado 1 según CTCAE v4.1.

12. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera dosis de durvalumab. Las siguientes son excepciones a este criterio. * Corticosteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de corticosteroides (p. ej., inyección intraarticular).

• Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
• Corticosteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para una tomografía computarizada).

13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde el cribado hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.

14. Alergia o hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio o a alguno de los excipientes de los fármacos del estudio.

15. Antecedentes de trasplante de órganos alogénico.

16. Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.

17. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluya la historia clínica, el examen físico y los hallazgos radiológicos, y las pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos positivos contra el VIH 1/2). Los pacientes con una infección previa o resuelta por el virus de la hepatitis B (definida como la presencia de anticuerpos contra el antígeno del núcleo del virus de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes con anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

18. Insuficiencia renal que requiera hemodiálisis o diálisis peritoneal.

19. Infección activa clínicamente inestable que requiera antibióticos sistémicos.

20. Cáncer concurrente (excepto el cáncer de piel no melanoma o el carcinoma in situ del cuello uterino), a menos que esté en remisión completa y haya interrumpido todo el tratamiento para esa enfermedad durante un mínimo de 3 años.

21. Pacientes con un tracto gastrointestinal significativamente afectado u obstruido, malabsorción, vómitos o diarrea incontrolables o incapacidad para tragar medicamentos orales.

22. Pacientes con afecciones psiquiátricas o médicas graves que puedan interferir con el tratamiento.

23. Pacientes con antecedentes de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda (SMD/LMA).

24. Requieren dosis terapéuticas de anticoagulantes con warfarina o derivados de la warfarina. Sin embargo, se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular (HBPM).

25. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal, a menos que sean asintomáticas, estén tratadas y sean estables sin corticosteroides y anticonvulsivos durante al menos 1 mes antes de la inclusión en el estudio.

26. Terapia concurrente con terapias oncológicas aprobadas o en investigación.

27. Administración de una vacuna atenuada viva en los 30 días previos a la inclusión en el estudio.