Nivolumab (anti-PD1), tadalafilo y vancomicina oral en pacientes con carcinoma hepatocelular primario refractario o cáncer metastásico con predominio hepático procedente de cáncer colorrectal o cáncer de páncreas.

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los pacientes deben presentar

• confirmación histopatológica de carcinoma hepatocelular (CHC) (Cohorte 1) O
• confirmación histopatológica de carcinoma en el contexto de características clínicas y radiológicas que, junto con la patología, sugieran fuertemente un diagnóstico de CHC (Cohorte 1) O
• confirmación histopatológica de malignidad avanzada de colon o páncreas con afectación hepática como sitio metastásico dominante (tras revisión y aprobación por un equipo multidisciplinario de tumores) (Cohorte 2).
• Los pacientes deben presentar una enfermedad que no sea susceptible de resección, trasplante o ablación potencialmente curativos.
• Los pacientes deben haber presentado progresión, intolerancia o rechazo a la terapia previa con sorafenib/lenvatinib y/o atezolizumab/bevacizumab (solo Cohorte 1).
• Los sujetos deben haber presentado progresión después o tras recibir quimioterapia sistémica estándar (al menos una línea de quimioterapia para pacientes con metástasis hepáticas de adenocarcinoma ductal pancreático (ADCP), al menos dos líneas de quimioterapia para pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (CCR) (solo Cohorte 2).
• Los pacientes deben presentar una enfermedad que pueda ser evaluada o medida según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Los pacientes deben presentar una lesión accesible para biopsia y estar dispuestos a someterse a biopsias pre y postratamiento.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1.
• Si existe cirrosis hepática, el paciente debe tener una puntuación de Child-Pugh menor o igual a 7.
• Los sujetos con infección crónica activa por el virus de la hepatitis B (VHB) deben estar recibiendo antivirales y tener ADN del VHB <100 UI/mL. Los sujetos infectados por el virus de la hepatitis C (VHC) pueden ser incluidos con un control estrecho de los niveles de ARN del VHC.
• Edad mayor o igual a 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de nivolumab en combinación con tadalafil y vancomicina en pacientes menores de 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Función hematológica adecuada definida por:

• recuento de glóbulos blancos (GB) mayor o igual a 3x10^9/L,
• recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1,5x10^9/L,
• recuento de linfocitos mayor o igual a 0,5x10^9/L,
• recuento de plaquetas mayor o igual a 60x10^9/L, y
• hemoglobina (Hgb) mayor o igual a 9 g/dL (más de 48 horas después de la finalización de la transfusión de sangre).
• Función hepática adecuada definida por:

• un nivel total de bilirrubina menor o igual a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN),
• un nivel de aspartato aminotransferasa (AST) <5xLSN,
• un nivel de alanina aminotransferasa (ALT) <5xLSN.
• Función renal adecuada definida por:

• aclaramiento de creatinina (CrCl) mayor o igual a 50 mL/min/1,73 m^2 mediante la recolección de orina durante 24 horas o según lo predicho por la fórmula de Cockcroft-Gault:
• CrCl = (140 - edad (años)) x (peso en kg) x (0,85, si es mujer) x 1,73 m^2 / 72 x creatinina sérica (mg/dL) x área de superficie corporal (ASC) del paciente (m^2) o
• Los efectos de nivolumab sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (métodos hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio y durante toda la participación en el estudio y hasta 5 meses (mujeres) y 7 meses (hombres) después de la última dosis del fármaco. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular pueden ser incluidos tras la consulta y aprobación por parte de un cardiólogo, con ecocardiograma y niveles de troponina dentro del rango normal en el momento de la inclusión.
• El paciente debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que hayan recibido terapia antitumoral estándar o terapia con agentes de investigación (por ejemplo, quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales u otros agentes de investigación), radioterapia de campo amplio o cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la inclusión.
• Terapia con antibióticos dentro de los 30 días previos a la inclusión.
• Terapia con nitratos, alfa-bloqueantes o inhibidores del citocromo P450 (CYP3A4) dentro de los 7 días previos a la inclusión y para los cuales la interrupción es insegura y/o no se recomienda médicamente un sustituto seguro. Uso de inhibidores de la PDE5, como vardenafil (Levitra), tadalafil (Cialis) y citrato de sildenafil (Viagra), 15 días o menos antes de la inclusión.
• El paciente no debe estar recibiendo actualmente una dosis de corticosteroides superior a la dosis de reemplazo fisiológico, definida como 10 mg de cortisona por día o su equivalente.
• Para pacientes con ADCP con metástasis hepáticas, el ADCP primario no debe haber sido resecado (a menos que el tumor primario esté en la cola del páncreas).
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas serán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan disfunción neurológica progresiva que dificultaría la evaluación de los eventos adversos neurológicos y otros.
• Presentar signos de insuficiencia hepática, por ejemplo, ascitis clínicamente significativa, encefalopatía o hemorragia variceal dentro de los 6 meses previos a la inclusión.
• Resección hepática mayor previa: hígado remanente <50% del volumen hepático inicial. Los pacientes con un stent biliar pueden ser incluidos.
• Pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que pueda recurrir, lo que puede afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré o polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), miastenia gravis; enfermedad autoinmune sistémica como lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Stevens-Johnson. Estas enfermedades deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad.

Cabe destacar que los pacientes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluido el hipotiroidismo tratado con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles. Los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjögren y psoriasis controlados con medicación tópica y los pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA) y anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para determinar la presencia de afectación de órganos diana y la posible necesidad de tratamiento sistémico, pero de otro modo deben ser elegibles.

• Presentar antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes con infarto de miocardio o miocarditis dentro de los 12 meses previos a la inclusión.
• Antecedentes de enfermedad cerebrovascular grave o inestable.
• Hipotensión sostenida (<90/50 mmHg) o hipertensión no controlada (>160/100 mmHg).
• Accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses previos a la inclusión.
• Los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) están excluidos porque el VIH causa una inmunodeficiencia complicada y el tratamiento del estudio puede presentar más riesgos para estos pacientes.
• Haber recibido previamente un trasplante de cualquier tipo.
• Presentar ascitis.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab, tadalafil o vancomicina.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Antecedentes de malignidad invasiva previa (excepto cáncer de piel no melanoma) a menos que haya estado libre de la enfermedad durante un mínimo de 3 años antes de la inclusión.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el potencial teratogénico o abortivo de nivolumab es desconocido. Dado que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con nivolumab, la lactancia debe interrumpirse si la madre es tratada con nivolumab.