Identificación y tratamiento de la enfermedad micrometastásica en el cáncer de colon en estadio III.

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener adenocarcinoma de colon en estadio III, confirmado histológicamente, y que haya sido sometido a resección quirúrgica. Cualquier T \[Tx, T1, T2, T3 o T4-\], N1-2M0.
• Los participantes deben tener enfermedad completamente resecada. En pacientes con tumor adherido a estructuras adyacentes, debe documentarse una resección en bloque con márgenes negativos (R0).
• Todo el tumor debe estar localizado en el colon (se excluye la afectación rectal).
• Los participantes deben haber completado la quimioterapia adyuvante estándar según el criterio del médico tratante. La terapia estándar incluye FOLFOX, CAPOX o terapia con un análogo de 5FU solo, si esto constituye una terapia estándar adecuada, según el criterio del médico tratante.
• Los participantes no deben haber recibido quimioterapia neoadyuvante previa.
• Edad ≥18 años.
• Estado funcional ECOG ≤1.
• Esperanza de vida superior a 3 meses.
• Los participantes deben tener una función orgánica y de médula ósea normal, según se define a continuación:

• leucocitos ≥3.000/mcL
• recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500/mcL
• plaquetas ≥100.000/mcL
• bilirrubina total dentro de los límites normales del centro. En pacientes con síndrome de Gilbert, la bilirrubina total debe ser ≤2 y documentarse como bilirrubina indirecta elevada.
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 (AST) o ≤3 (ALT) × límite superior normal del centro
• creatinina dentro de los límites normales del centro O
• aclaramiento de creatinina ≥40 mL/min/1,73 m2 para los participantes con niveles de creatinina superiores al límite normal del centro, según la fórmula de Cockroft-Gault.
• Para poder participar en el grupo de pacientes con ctDNA positivo, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG).
• Los efectos sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón, y debido a que se sabe que 5FU, capecitabina, oxaliplatino, irinotecán, leucovorina, nivolumab y cetuximab son teratogénicos, para poder participar en el grupo de pacientes con ctDNA positivo, las mujeres en edad fértil (FOCBP) y los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar 2 métodos anticonceptivos eficaces (tasa de fallo inferior al 1% anual, método hormonal o de barrera) desde el momento del consentimiento informado hasta 5 meses (FOCBP) y 7 meses (hombres) después de la última dosis del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Las mujeres que no están en edad fértil, es decir, que son posmenopáusicas o están quirúrgicamente esterilizadas, así como los hombres azoospérmicos, no necesitan utilizar anticonceptivos.
• Los participantes deben tener documentación del estado de inestabilidad de microsatélites. Las pruebas mediante NGS, la evaluación basada en PCR y la inmunohistoquímica (IHC) son aceptables. La presencia de un defecto (d) en la reparación del desajuste del ADN (dMMR) puede evaluarse mediante IHC para la expresión de las proteínas MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), donde la pérdida de una o más proteínas indica dMMR. Esto puede realizarse a nivel local.
• El ensayo de ADN tumoral circulante (ctDNA) del participante (Guardant Reveal-Guardant Health) debe cumplir con las métricas de control de calidad específicas del ensayo para generar un resultado.
• Para poder participar en el grupo de pacientes con ctDNA positivo, el paciente debe tener ctDNA positivo después de la terapia adyuvante, utilizando el ensayo Guardant Reveal certificado por CLIA. Se definirá como ctDNA positivo si se detecta una señal derivada del tumor en el cfDNA que supera el umbral de detección ("se detectó ctDNA").
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de inclusión específicos para el grupo de trastuzumab y pertuzumab para el grupo HER2:

• Sobreexpresión/amplificación de HER2, según lo demostrado por la secuenciación NGS, IHC/FISH o tumor con 3+ por IHC o 2+ por IHC y una relación HER2/cep17 >2 por FISH.
• AST(SGOT) ≤ 1,25 y ALT(SGPT) ≤ 1,25 × límite superior normal del centro
• Las participantes en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 7 meses después de la última dosis de la terapia dirigida a HER2.
• Antecedentes de otras neoplasias en los 5 años previos al registro en el estudio, excepto las siguientes: carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma in situ del colon, melanoma in situ y carcinomas de células basales y escamosas de la piel (*se permiten las neoplasias que ocurrieron hace más de 5 años antes de la inclusión en el estudio, siempre que se hayan tratado de forma curativa con cirugía).
• LVEF ≥ 55% medida por ecocardiograma (ECHO) o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) en un plazo de 12 semanas desde el inicio del tratamiento.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que estén recibiendo terapia investigacional adicional o que participen en otro protocolo de investigación.
• Pacientes que tengan enfermedad metastásica confirmada por TC.
• Pacientes que no puedan recibir ninguna terapia adyuvante estándar.
• Pacientes que hayan recibido más de 6 meses de terapia adyuvante estándar en el momento de la inclusión en el estudio.
• Excepto por la terapia adyuvante estándar, el paciente recibió terapia antitumoral, incluida quimioterapia, inmunoterapia o terapia biológica antineoplásica (por ejemplo, cetuximab, bevacizumab, etc.), en un plazo de 30 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Los pacientes que son MSI-altos o que tienen una mutación BRAF V600E están excluidos del brazo 1 (FOLFIRI) y del brazo 2 (vigilancia activa).
• Los pacientes con una mutación BRAFV600E y que son MSI-altos están excluidos del brazo 5 (ENCO/BINI/CETUX).
• Tiene una enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, una infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Tiene antecedentes conocidos de trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• (Solo para el grupo de pacientes con ctDNA positivo). Está embarazada o amamantando, o tiene previsto concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 6 meses para las mujeres y 6 meses para los hombres después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene una neoplasia adicional conocida que está progresando o que requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel y el carcinoma de células escamosas de la piel que se han sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

Criterios de inclusión específicos para nivolumab para el grupo MSI-H:

• Debe tener documentación del estado de inestabilidad de microsatélites. NGS, la evaluación basada en PCR y la inmunohistoquímica (IHC) son aceptables. La presencia de un defecto (d) en la reparación del desajuste del ADN (dMMR) puede evaluarse mediante IHC para la expresión de las proteínas MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), donde la pérdida de una o más proteínas indica dMMR. Esto puede realizarse a nivel local.
• Los pacientes deben tener ctDNA detectable (ensayo Guardant Reveal) después de la terapia adyuvante estándar para poder participar en este grupo.

Criterios de exclusión específicos para nivolumab para el grupo MSI-H:

• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora en un plazo de 7 días antes de la primera dosis de tratamiento con nivolumab. Los sujetos que requieren esteroides sistémicos están excluidos del ensayo. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede ser aprobado después de la discusión con el patrocinador.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus tuberculosis).
• Hipersensibilidad a nivolumab o a cualquiera de sus excipientes.
• Ha recibido un anticuerpo monoclonal (mAb) antitumoral previo en un plazo de 4 semanas antes del día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≤ grado 1 o al nivel basal) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados hace más de 4 semanas.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia adrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Los pacientes que requieren oxígeno suplementario están excluidos.
• Los pacientes que son VIH positivos conocidos pueden participar si su recuento de CD4+ es ≥ 350/μL durante al menos 3 meses y tienen una carga viral indetectable. Además, el paciente debe estar recibiendo terapia antirretroviral altamente activa (HAART) y haber estado en terapia durante al menos 3 meses antes de la inclusión en el estudio, bajo el cuidado de un especialista en enfermedades infecciosas. Los pacientes no deben tener antecedentes de una infección oportunista que defina el SIDA.
• Los pacientes con hepatitis B y hepatitis C conocidos deben estar bajo el cuidado de un consultor experto en hepatitis víricas. Los pacientes con hepatitis B deben recibir tratamiento con un tratamiento anti-VHB (por ejemplo, entecavir) y tener una carga viral de VHB <100 UI/mL. Los pacientes con hepatitis C deben haber recibido tratamiento previo y/o continuo para la hepatitis C.
• Ha recibido una vacuna viva en un plazo de 30 días antes del inicio previsto de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas contra la gripe estacionales para la inyección son generalmente vacunas contra la gripe inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas contra la gripe intranasales (por ejemplo, Flu-Mist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas.

Criterios de inclusión específicos para encorafenib, binimetinib y cetuximab para el grupo de mutación BRAF:

• Presencia de BRAFV600E en el tejido tumoral, determinada previamente por IMPACT en cualquier momento antes de la selección.
• Los pacientes deben tener ctDNA detectable (ensayo Guardant Health LUNAR) después de la terapia adyuvante estándar para poder participar en este grupo.
• Los participantes deben tener una función orgánica, de médula ósea y hematológica normal, según se define a continuación:

• Hemoglobina ≥9 g/dL (5,58 mmol/L)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 (25,65 μmol/L)
• Plaquetas ≥100.000/μL

Criterios de exclusión específicos para encorafenib, binimetinib y cetuximab para el grupo de mutación BRAF V600E:

• Los pacientes con una mutación BRAFV600E y que son MSI-altos están excluidos del brazo 5 (ENCO/BINI/CETUX).
• Terapia previa con un inhibidor de BRAF (por ejemplo, encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) y/o un inhibidor de MEK (por ejemplo, binimetinib, trametinib, cobimetinib).
• Hipersensibilidad conocida o contraindicación a cualquier componente de binimetinib o encorafenib o sus excipientes.
• El paciente tiene antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los de cetuximab, o tiene alergia a la carne roja o antecedentes de picaduras de garrapatas.
• Incapacidad para tragar y retener el fármaco del estudio.
• Los participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor (por ejemplo, procedimientos hospitalarios) ≤ 6 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
• Los participantes que hayan recibido radioterapia ≤ 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento. Nota: La radioterapia paliativa debe estar completa 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El paciente no se ha recuperado hasta el grado ≤ 1 de los efectos tóxicos de la terapia previa antes de iniciar el tratamiento del estudio.

Nota: Las afecciones crónicas estables (≤ grado 2) que no se espera que se resuelvan (como neuropatía, mialgia, alopecia, endocrinopatías previas relacionadas con la terapia) son excepciones y pueden participar.

• Función cardiovascular alterada o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes: * Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, bypass coronario, angioplastia coronaria o colocación de stent) en los 6 meses previos a la evaluación inicial;
• Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (Grado ≥ 2 de la Asociación Cardíaca de Nueva York);
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%, según se determine mediante MUGA o ecocardiografía;
• Hipertensión no controlada, definida como presión arterial sistólica persistente ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento actual;
• Antecedentes o presencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas (incluida bradicardia en reposo, fibrilación auricular no controlada o taquicardia supraventricular paroxística no controlada);
• Intervalo QTc promedio en triplicado en la línea de base ≥ 480 ms.
• Deterioro de la función o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa activa, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, resección de intestino delgado con disminución de la absorción intestinal), o antecedentes recientes (≤ 3 meses) de obstrucción intestinal parcial o completa, u otras afecciones que interfieran significativamente con la absorción de fármacos orales.
• Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica.
• Trastorno neuromuscular concurrente asociado con niveles elevados de CK (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Antecedentes o evidencia actual de RVO o factores de riesgo actuales para RVO (p. ej., glaucoma o hipertensión ocular no controlados, antecedentes de síndrome de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad); antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina.
• Uso actual de medicamentos prohibidos (incluidos medicamentos herbales, suplementos o alimentos), según se describe en la Sección 5.5, o uso de medicamentos prohibidos ≤ 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares ≤ 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los ejemplos incluyen ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar hemodinámicamente significativas (es decir, masivas o submasivas).

Nota: Se permite la inclusión de pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no provoquen inestabilidad hemodinámica, siempre y cuando estén recibiendo una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 4 semanas.

Nota: Se puede incluir a pacientes con eventos tromboembólicos relacionados con catéteres permanentes u otros procedimientos.

• Otro cáncer concurrente o previo en los 2 años previos a la inclusión en el estudio, excepto cáncer de piel basal o de células escamosas adecuadamente tratado, neoplasia intraepitelial prostática, carcinoma in situ del cuello uterino, enfermedad de Bowen y cáncer de próstata Gleason 6.
• Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Evidencia de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Nota: Se puede incluir a pacientes con evidencia de laboratorio de infección por VHB o VHC resuelta.

Nota: Se puede incluir a pacientes sin antecedentes de infección por VHB que hayan sido vacunados contra el VHB y que tengan anticuerpos positivos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B como única evidencia de exposición previa.

Criterios de exclusión específicos de trastuzumab y pertuzumab para el grupo HER2

• Enfermedad cardíaca o afecciones médicas graves, que incluyen, entre otras:
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática de Grado ≥ 3 según NCI CTCAE v5.0 o Clase ≥ II de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA)
• Arritmias de alto riesgo no controladas, es decir, taquicardia auricular con una frecuencia cardíaca ≥ 100/min en reposo, arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular) o bloqueo AV de grado superior (bloqueo AV de segundo grado tipo 2 [Mobitz 2] o bloqueo AV de tercer grado)
• Arritmia cardíaca grave o alteración de la conducción no controlada por medicación adecuada
• Angina de pecho que requiere medicación antianginosa.
• Evidencia de infarto de miocardio en los 12 meses previos a la inclusión
• Enfermedad valvular cardíaca clínicamente significativa
• Evidencia de infarto transmural en el electrocardiograma (ECG)
• Hipertensión mal controlada (p. ej., sistólica > 180 mm Hg o diastólica > 100 mm Hg).
• Antecedentes de disritmias ventriculares o factores de riesgo de disritmias ventriculares, como enfermedad cardíaca estructural (p. ej., disfunción sistólica ventricular izquierda [DSVI] grave, hipertrofia ventricular izquierda), enfermedad coronaria (sintomática o con isquemia demostrada por pruebas diagnósticas), alteraciones electrolíticas clínicamente significativas (p. ej., hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia) o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable o síndrome de QT largo.
• No se permite la inclusión en el estudio de pacientes de alto riesgo que hayan recibido fármacos de quimioprevención en el pasado.
• Tratamiento antitumoral concurrente en otro ensayo clínico, incluido el tratamiento hormonal, la terapia con bisfosfonatos y la inmunoterapia.
• Otras enfermedades graves concurrentes que puedan interferir con el tratamiento planificado, incluidas afecciones pulmonares/enfermedades graves (p. ej., infecciones o diabetes mal controlada).