AIM-NIVO: Evaluación de un fármaco inmunoterapéutico antitumoral, nivolumab, para el tratamiento de cánceres avanzados en pacientes con trastornos autoinmunes.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes pueden tener un cáncer histológicamente confirmado que sea radiológicamente evaluable y metastásico o no susceptible de resección, o tener un cáncer para el cual se haya aprobado un inhibidor de PD-1/PD-L1 en el entorno adyuvante, así como en el entorno neoadyuvante o perioperatorio en el que dicho tratamiento se considere el estándar de atención o haya sido aprobado. Los tipos de tumores elegibles incluyen tumores sólidos y cánceres en los que exista evidencia conocida de actividad clínica para anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 en monoterapia. Nivolumab u otros inhibidores de PD1/PD-L1 están aprobados por la FDA para el tratamiento del melanoma, el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), el carcinoma de células de Merkel, el cáncer de vejiga, el carcinoma de células renales (CCR), el cáncer gástrico, el carcinoma hepatocelular (CHC), el cáncer de cuello uterino, el cáncer de cabeza y cuello, el linfoma de Hodgkin (LH), el cáncer de pulmón microcítico metastásico (CPNM) y cualquier tumor sólido con un estado de alta inestabilidad de microsatélites (MSI). Los pacientes con LH son elegibles, pero deben seguir los criterios de respuesta estándar. Pueden ser elegibles tipos de tumores adicionales de forma individualizada, previa discusión con el investigador principal (IP).

• Los pacientes que se incluyan en el ensayo para su uso adyuvante se limitarán a aquellos con histología para la cual se haya aprobado un inhibidor de PD-1/PD-L1 en el entorno adyuvante, incluidos, entre otros, el CPNM, el melanoma, el CCR, el cáncer de cuello uterino y el cáncer de vejiga.
• Los pacientes incluidos en el estudio pueden recibir nivolumab con otras combinaciones aprobadas por la FDA según el prospecto de la FDA, incluidos, entre otros, ipilimumab, cabozantinib o quimioterapia.
• Se permite que los pacientes que hayan recibido previamente otras formas de inmunoterapia (IL-2 en dosis altas, IFN, CTLA-4) participen. Los pacientes no deben haber recibido inmunoterapia con citocinas al menos 4 semanas antes de la administración de nivolumab. Se permitirá la inclusión de pacientes que hayan recibido previamente anti-CTLA4, y el período de eliminación es de 6 semanas.
• Edad >= 18 años; los niños están excluidos de este estudio, pero pueden ser elegibles para futuros ensayos de fase 1 con combinaciones pediátricas.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 2 (Karnofsky >= 60).
• Esperanza de vida superior a 12 semanas.
• Leucocitos >= 1.000/mcL.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 500/mcL.
• Plaquetas >= 50.000/mcL.
• Bilirrubina total <= 2 x límite superior normal (LSN) institucional.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) <= 5 x LSN institucional o <= 8 x LSN institucional para pacientes con metástasis hepáticas o una enfermedad autoinmune que contribuya a la elevación de estos valores.
• Creatinina LSN O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 30 mL/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault).
• Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que estén bajo terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable en los últimos 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Si existe evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicada.
• Si existe un antecedente de infección por el virus de la hepatitis C (VHC), debe tratarse para lograr una carga viral de VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeningea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere un tratamiento específico inmediato del sistema nervioso central (SNC) y es poco probable que se requiera durante al menos 4 semanas (o una evaluación programada después del primer ciclo de tratamiento), y un análisis de riesgo-beneficio (discusión) por parte del paciente y el investigador favorezca la participación en el ensayo clínico.
• Los efectos de nivolumab en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por este motivo, las mujeres en edad fértil (MUF) y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (métodos anticonceptivos hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio y durante toda la participación en el estudio. Se indicará a las MUF que reciben nivolumab que sigan utilizando métodos anticonceptivos durante un período de 5 meses después de la última dosis del producto de investigación. Se indicará a los hombres que reciben nivolumab y que tienen relaciones sexuales con MUF que sigan utilizando métodos anticonceptivos durante un período de 7 meses después de la última dosis del producto de investigación.

• Las mujeres con potencial de fertilidad deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas previas al inicio del tratamiento con nivolumab. Las mujeres no deben estar amamantando. Las mujeres que no tienen potencial de fertilidad (es decir, que son postmenopáusicas o están quirúrgicamente esterilizadas, así como los hombres azoospérmicos) no necesitan utilizar anticonceptivos.
• Se define como mujer con potencial de fertilidad (WOCBP) a cualquier mujer que haya tenido su primera menstruación y que no se haya sometido a esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral), ligadura de trompas o que no sea postmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años, en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona folículo estimulante (FSH) en suero inferior a 40 mUI/mL.
• Estas duraciones se han calculado utilizando el límite superior del tiempo de semivida de nivolumab (25 días) y se basan en el requisito del protocolo de que las mujeres con potencial de fertilidad utilicen anticonceptivos durante 5 semividas más 30 días, y que los hombres que tengan relaciones sexuales con mujeres con potencial de fertilidad utilicen anticonceptivos durante 5 semividas más 90 días.
• Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, ella (o la pareja participante) debe informar al médico tratante de inmediato. Los pacientes pueden reanudar el tratamiento después de la interrupción de un embarazo o la finalización de un embarazo exitoso.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes con más de una enfermedad autoinmune son elegibles. El médico tratante determinará qué enfermedad autoinmune es la dominante y el paciente será tratado bajo ese cohorte específico (Tenga en cuenta: los pacientes con más de una enfermedad autoinmune deben recibir evaluaciones de todas las enfermedades autoinmunes diagnosticadas previamente. Por ejemplo, un paciente con psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal (EII) podría ser incluido en el cohorte de EII. Se deben obtener evaluaciones de la enfermedad tanto para la psoriasis como para la EII, según lo establecido en el protocolo. Se deben utilizar formularios de registro de casos (CRF) para todas las enfermedades autoinmunes relevantes. Sin embargo, se considerarán opcionales todos los requisitos adicionales del cohorte y solo se considerarán obligatorias las evaluaciones del cohorte asignado).
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA DM/Esclerodermia Sistémica (SSc): Pacientes con SSc o DM conocida según los criterios de clasificación actualizados (Van den Hoogan et al., Arthritis Rheum 2013;65(11):2737-47; Lundberg et al., A&R en prensa). Se permiten características de superposición, pero los pacientes deben cumplir con los criterios para un "diagnóstico primario" de DM o SSc.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA DM/SSc: Los pacientes pueden estar recibiendo cualquier terapia concurrente para DM o SSc, a menos que se excluya específicamente.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA DM/SSc: Los pacientes deben tener una tomografía computarizada (TC) basal del tórax (en los 6 meses previos a la inclusión en el estudio).
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA AR: Artritis reumatoide (AR) diagnosticada por un reumatólogo y que requiera tratamiento previo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) antes de que se diagnosticara la neoplasia actual. Recomendamos, pero no exigimos, la documentación para cumplir con los criterios de clasificación de la American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) de 2010 para la AR.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA AR: Se permitirá el uso de prednisona hasta 10 mg/día. Se permitirán los esteroides intraarticulares para el tratamiento de nuevas articulaciones sintomáticas.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA AR: Se permitirán los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA LES: Lupus eritematoso sistémico (LES) diagnosticado por un reumatólogo. El paciente debe cumplir con los criterios de clasificación revisados de 1997 de la American College of Rheumatology (ACR) para el LES, pero esto no es obligatorio.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA COLITIS ULCEROSA (CU): El diagnóstico de CU debe realizarse mediante endoscopia con biopsias.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA CU: Colonoscopia completa con biopsias durante el cribado del estudio, dentro de las 8 semanas previas a la administración inicial de nivolumab o dentro de las 4 semanas posteriores a la administración inicial de nivolumab.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA CU: Los pacientes deben dar negativo en la prueba de hepatitis B (antígeno [Ag] negativo, anticuerpo [core (c)Ab] negativo, anticuerpo [superficie (s)Ab] positivo o negativo) y Mycobacterium tuberculosis (derivado de proteína purificada [PPD] o ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas [ELISpot o T-spot]) o estar recibiendo un tratamiento antimicrobiano adecuado para estas infecciones.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA CU: Cohorte de enfermedad leve: Los pacientes deben estar en remisión clínica, definida como una puntuación de la Clínica Mayo (MCS) de 2 o inferior y sin ninguna puntuación secundaria superior a 1, y una puntuación endoscópica de 0 o 1, ya sea sin medicación o tratados con un derivado de 5-ASA, un probiótico o un trasplante de heces previo.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA CU: Cohorte de enfermedad moderada: Los pacientes deben estar en remisión clínica, definida como una MCS de 2 o inferior y sin ninguna puntuación secundaria superior a 1, y una puntuación endoscópica de 0 o 1 con 6-mercaptopurina, azatioprina, metotrexato o hidrocortisona rectal, budesonida o uno de estos medicamentos en combinación con cualquiera de los medicamentos enumerados en la cohorte de enfermedad leve.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA CU: Cohorte de enfermedad grave (A o B): Los pacientes deben ser A) estar en remisión clínica, definida como una MCS de 2 o inferior y sin ninguna puntuación secundaria superior a 1, y una puntuación endoscópica de 0 o 1 con una terapia biológica dirigida al factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) (infliximab, adalimumab, golimumab), α4β7 integrina (vedolizumab) o una de estas terapias biológicas en combinación con cualquiera de los medicamentos enumerados en la cohorte de enfermedad leve o moderada, o B) tener una enfermedad activa leve definida como una MCS de 3 a 5 y sin ninguna puntuación secundaria superior a 2, y una puntuación endoscópica inferior a 2 con uno de los medicamentos o la combinación de medicamentos definidos para la cohorte de enfermedad moderada o leve.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA ENFERMEDAD DE CROHN (EC): Colonoscopia completa con biopsias durante el cribado del estudio, dentro de las 8 semanas previas a la administración inicial de nivolumab o dentro de las 4 semanas posteriores a la administración inicial de nivolumab.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA EC: Si los pacientes tienen antecedentes de enfermedad conocida en el estómago o el intestino delgado, también se debe realizar una evaluación endoscópica (esofagogastroduodenoscopia/endoscopia con cápsula de video) y/o una imagen (tomografía computarizada o enterografía por resonancia magnética) apropiada dentro de las 4 semanas previas a la administración de nivolumab.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA EC: No se requerirán técnicas de enteroscopia profunda, como la enteroscopia con doble balón.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA EC: Los pacientes deben dar negativo en la prueba de hepatitis B (sAg negativo, cAb negativo, sAb positivo o negativo) y M. tuberculosis (PPD o ELISpot o T-spot) o estar recibiendo un tratamiento antimicrobiano adecuado para estas infecciones.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA EC: Cohorte de enfermedad leve: Los pacientes deben estar en remisión clínica, según lo definido por un índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) < 150, ya sea sin tratamiento o con un derivado de 5-ASA, un probiótico, antibióticos o después de un trasplante de heces.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA EC: Cohorte de enfermedad moderada: Los pacientes deben estar en remisión clínica, según lo definido por un CDAI < 150 con 6-mercaptopurina, azatioprina, metotrexato, hidrocortisona rectal, budesonida o uno de estos medicamentos en combinación con cualquiera de los medicamentos enumerados en la cohorte de enfermedad leve.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA EC: Cohorte de enfermedad grave (A o B): Los pacientes deben ser A) estar en remisión clínica, según lo definido por un CDAI < 150 con terapia biológica dirigida al TNF-α (infliximab, adalimumab, certolizumab pegol), IL-12/23p40 (ustekinumab), α4β7 integrina (vedolizumab) o una de estas terapias biológicas en combinación con cualquiera de los medicamentos enumerados en la cohorte de enfermedad leve o moderada, o B) tener una enfermedad activa leve, según lo definido por un CDAI de 150 a 220 con uno de los medicamentos o la combinación de medicamentos definidos para la cohorte de enfermedad moderada o leve.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA OTRAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES - NS: Para otras enfermedades autoinmunes que no se pueden clasificar, los criterios de elegibilidad los determinará el reumatólogo o el especialista en otras enfermedades autoinmunes, basándose en el juicio clínico y las directrices de clasificación actuales de la American College of Radiology (ACR) u otras directrices pertinentes, según la categoría de la enfermedad en cuestión.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA OTRAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES - NS: Para la arteritis de células gigantes (ACG), los pacientes deben haber tenido una biopsia positiva de la arteria temporal para la ACG y un recuento de sedimentación globular (VSG) anormal en el momento del diagnóstico.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA OTRAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES - NS: Para la polimialgia reumática (PMR), los pacientes deben tener un diagnóstico clínico además de marcadores inflamatorios elevados, incluidos (VSG, proteína C reactiva [PCR]).
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA OTRAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES - NS: Los pacientes pueden estar en remisión (sin glucocorticoides o medicamentos inmunosupresores) o tener una actividad leve a moderada, que se define como estar tomando prednisona ≤ 10 mg o equivalente.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA EM: Los pacientes deben cumplir con los criterios de McDonald de 2017 para el diagnóstico de EM (Thompson AJ, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revision of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 17(2):162-173.).
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA EM: Los pacientes con EM pueden estar en remisión y pueden tener antecedentes de tratamiento con agentes inmunomoduladores, pero en el momento de la inclusión en el ensayo clínico, los pacientes deben haber interrumpido cualquier terapia concurrente para la EM durante al menos 2 semanas. Se permitirá la participación en el estudio de pacientes que reciban interferón gamma (tratamiento con IFN-γ) de forma concomitante.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA SJS: Síndrome de Sjögren (SJS) diagnosticado por un reumatólogo u odontólogo. El paciente debe cumplir con los criterios de consenso americano-europeo para el síndrome de Sjögren (Vitali, et al., 2002). Si está en tratamiento, el paciente solo puede estar tomando hidroxicloroquina y prednisona ≤ 10 mg o equivalente.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA PSO/PsA: Pacientes con psoriasis (PsO) conocida diagnosticada por un dermatólogo o artritis psoriásica (PsA) por un reumatólogo y/o por los criterios de clasificación para la artritis psoriásica (CASPAR) (Tillett et al., 2012).
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA PSO/PsA: Los pacientes deben tener una enfermedad estable, según lo determine el investigador, sin cambios en la terapia sistémica y/o la terapia biológica durante al menos 3 meses, excepto en aquellos que toman inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF). En el caso de la inhibición del TNF, los pacientes pueden haber pasado a una terapia biológica alternativa con una enfermedad estable durante al menos 4 semanas. Para la PsA, no debe haber cambios en la terapia con corticosteroides durante al menos 1 mes antes de la línea de base y la dosis debe ser de 10 mg o menos.
• INCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA PSO/PsA: Los pacientes pueden estar recibiendo cualquier terapia concurrente para la PsO o la PsA, a menos que se excluya específicamente.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) previas a la inclusión en el estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos (EA) debido a los agentes administrados hace más de 4 semanas, que no se hayan resuelto o estabilizado. Se permite la radioterapia paliativa (de campo limitado) (2 semanas de margen desde el inicio del tratamiento), si se cumplen todos los siguientes criterios:

• Las pruebas de imagen repetidas no muestran nuevos sitios de metástasis óseas.
• La lesión que se está considerando para radioterapia paliativa no es una lesión objetivo.
• Pacientes con terapia previa con un anti-PD-1 o anti-PD-L1.
• Pacientes con trasplante hematopoyético alogénico previo.
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes experimentales contra el cáncer.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• EXCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA UC: Pacientes que hayan recibido tratamiento con ipilimumab.
• EXCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA UC: Colectomía previa.
• EXCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA UC: Colangitis esclerosante primaria (CEP) concurrente. Los pacientes con CEP pueden ser incluidos en los grupos de estudio de otras enfermedades autoinmunes.
• EXCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA UC: Pacientes en tratamiento inmunosupresor empírico sin una evaluación clínica.
• EXCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA EC: Abscesos conocidos no tratados, estenosis no tratadas y sintomáticas, síndrome de intestino corto o enfermedad yeyunal aislada.
• EXCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA EC: Pacientes que hayan recibido tratamiento con ipilimumab.
• EXCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA EC: Pacientes en tratamiento inmunosupresor empírico sin una evaluación clínica.
• EXCLUSIÓN ESPECÍFICA PARA EM: Los pacientes con EM no pueden tener contraindicaciones médicas para la resonancia magnética (RM) con gadolinio.