NCT03827044
Avelumab más quimioterapia basada en 5-FU como tratamiento adyuvante para el cáncer de colon en estadio 3 con MSI-H o mutación en el gen POLE.
Descripción
Avelumab se une a PD-L1 y bloquea la interacción entre PD-L1 y PD-1. Esto elimina los efectos supresores de PD-L1 sobre las células T CD8+ antitumorales, lo que resulta en la restauración de la respuesta de las células T citotóxicas.
La justificación para administrar Avelumab después de la quimioterapia adyuvante estándar en este grupo bien definido y seleccionado molecularmente se basa en el hecho de que los CRCs con dMMR y mutaciones en el dominio exonucleasa de POLE tienen, respectivamente, un perfil genético altamente mutado y ultramutado, lo que conduce a un gran número de neoantígenos con una sobreexpresión asociada de proteínas relacionadas con los puntos de control inmunitario. Se espera que este perfil sea altamente sensible a la inhibición de los puntos de control, como sugieren los datos de los inhibidores de PD-1 en los CRCs metastásicos con dMMR/MSI-H.
Si este estudio cumple el objetivo primario, el uso de Avelumab en el entorno adyuvante después de la quimioterapia estándar se convertiría en el estándar de atención para los pacientes con cáncer colorrectal con dMMR y/o mutaciones en el dominio exonucleasa de POLE. Además, dada la disponibilidad de marcadores moleculares para la selección de pacientes, es más probable que los financiadores de la atención médica financien este tratamiento.
Este estudio también ofrece una oportunidad única para realizar análisis de investigación traslacional sobre muestras de tejido tumoral pre y postratamiento y muestras de sangre de pacientes con CRC con dMMR o mutaciones en POLE tratados con el inhibidor del punto de control Avelumab.
Evidencia de la diana molecular en cáncer colorrectal
Aún no hay evidencia documentada en nuestra base para la diana o el fármaco de este ensayo. Esta sección crece a medida que se procesan nuevas publicaciones.
Criterios de Elegibilidad
Criterios de inclusión:
1. Sujetos masculinos o femeninos de ≥18 años de edad.
2. ECOG PS 0/1.
3. Adenocarcinoma de colon de estadio III (es decir, cualquier T, N1 o N2, M0) confirmado histológicamente (según se define por la presencia del polo inferior del tumor por encima de la reflexión peritoneal, es decir, al menos 15 cm desde el borde anal).
4. Tumor resecado quirúrgicamente por completo con márgenes de resección limpios (es decir, >1 mm).
5. Tumor con reparación deficiente del desajuste (dMMR) confirmado localmente (según se define por la falta de tinción en las muestras de biopsia preoperatoria o en los especímenes de resección de al menos una de las siguientes proteínas: MLH1 (homólogo de mutL), MSH2 (homólogo de mutS), MSH6 (homólogo de mutS 6), PMS2 o tumor con mutación confirmada centralmente en el dominio exonucleasa de POLE (en sujetos <50 años con tumores pMMR).
6. Ausencia de metástasis, según se demuestra por una tomografía computarizada (TC) postoperatoria.
7. Ausencia de complicaciones postoperatorias importantes u otras afecciones clínicas que, en opinión del investigador, contraindiquen la quimioterapia adyuvante.
8. Función hematológica adecuada, definida por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L, un recuento de plaquetas ≥100 × 109/L y una hemoglobina ≥9 g/dL (se permite la transfusión de sangre antes de la inclusión).
9. Función hepática adecuada, definida por un nivel total de bilirrubina ≤1,5 × el límite superior del rango normal (LSN) y niveles de AST y ALT ≤2,5 × LSN.
10. Función renal adecuada, definida por una depuración de creatinina estimada ≥30 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o el método estándar institucional local).
11. Prueba de embarazo en suero u orina negativa en el momento del cribado para mujeres en edad fértil.
12. Los hombres y mujeres fértiles deben aceptar tomar precauciones anticonceptivas altamente eficaces durante y hasta 6 meses después de la última dosis de quimioterapia o durante 1 mes después de la última dosis de Avelumab.
Criterios de exclusión:
1. Tumores rectales (según se define por la presencia del polo inferior del tumor por debajo de la reflexión peritoneal, es decir, <15 cm desde el borde anal).
2. Incapacidad para iniciar la quimioterapia adyuvante en un plazo de 12 semanas después de la cirugía.
3. Administración de quimioterapia sistémica o radioterapia neoadyuvante antes de la resección quirúrgica del cáncer de colon.
4. Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante de células madre alogénicas.
5. Infecciones agudas o crónicas significativas, que incluyen, entre otras:
- antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
- prueba positiva para el antígeno de superficie del VHB (Hepatitis B) o anticuerpo anti-VHC (Hepatitis C) y prueba confirmatoria de ARN del VHC.
6. Enfermedad autoinmune activa que pueda empeorar al recibir un agente inmunostimulante:
- Los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedad tiroidea hipo- o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles.
- Los sujetos que requieren terapia de reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y a dosis ≤10 mg/día de prednisona o equivalente.
- La administración de esteroides por una vía que se sepa que resulta en una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intraocular o por inhalación) es aceptable.
7. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a anticuerpos monoclonales (grado ≥3 NCI-CTCAE v4.0), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada).
8. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa de grado >1 NCI-CTCAE v4.0; sin embargo, la alopecia y la neuropatía sensorial de grado ≤2 son aceptables, a menos que se planee la administración de oxaliplatino como parte del tratamiento adyuvante.
9. Embarazo o lactancia.
10. Abuso conocido de alcohol o drogas.
11. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (<6 meses antes de la inclusión), infarto de miocardio (<6 meses antes de la inclusión), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York Clase II) o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
12. Antecedentes conocidos de colitis, neumonitis y fibrosis pulmonar (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, asma no controlada), que, en opinión del Investigador, puedan afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento del ensayo.
13. Cualquier afección psiquiátrica que impida la comprensión o la prestación del consentimiento informado.
14. Vacunación dentro de las 4 semanas de la primera dosis de Avelumab y durante la participación en el ensayo, lo cual está prohibido, excepto la administración de vacunas inactivadas.
15. Otra neoplasia invasiva en los últimos 2 años, excepto las neoplasias no invasivas, como el carcinoma in situ del cuello uterino, el carcinoma no melanoma de la piel o el carcinoma ductal in situ de la mama que haya/n sido curado/s quirúrgicamente. Los sujetos con cáncer con hallazgos histológicos incidentales de cáncer de próstata (estadio tumor/ganglio/metástasis de T1a o T1b o antígeno prostático específico <10) que no hayan recibido tratamiento hormonal pueden ser incluidos, previa discusión con el médico del estudio.