Evaluación de la combinación de regorafenib e irinotecán frente a regorafenib en monoterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado obtenido antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Pacientes de sexo masculino o femenino ≥ 18 años de edad.
• Documentación histológica de adenocarcinoma del colon o recto.
• Pacientes con cáncer colorrectal metastásico.
• Progresión durante o dentro de los 3 meses posteriores a la última administración de terapias estándar aprobadas, que deben incluir una fluoropirimidina (o raltitrexed), oxaliplatino, irinotecán, terapia anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y una terapia anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (para tumores RAS de tipo salvaje).
• Estado funcional según la Escala de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Pacientes con genotipo A/A de la ciclina D1 (CCND1) de rs603965 CCND1.
• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones, según se evalúe mediante los siguientes análisis de laboratorio realizados en un plazo máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio: amilasa y lipasa ≤ 1,5 x Límite Superior Normal (LSN), bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x LSN (≤ 5 x LSN para pacientes con afectación hepática por su cáncer), fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN para pacientes con afectación hepática por su cáncer y/o que presenten metástasis óseas), recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3; hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3. Transfusión para cumplir con el criterio de inclusión, creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.
• Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 x LSN y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aTTP) ≤ 1,5 x LSN, a menos que se esté recibiendo tratamiento con anticoagulantes terapéuticos. Se permitirá la participación de pacientes en tratamiento con anticoagulantes, por ejemplo, heparina, siempre que no exista evidencia previa de una anomalía subyacente en estos parámetros. Se realizará un seguimiento estrecho con evaluaciones al menos semanales hasta que la INR y el TTP se estabilicen, basándose en una medición pre-dosis según lo definido por el estándar de atención local.
• Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en sangre u orina un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio, y se debe documentar un resultado negativo antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio y hasta al menos 7 meses y 4 meses, respectivamente, después de la última administración del fármaco del estudio de regorafenib y, respectivamente, 6 meses y 3 meses después de la última administración del fármaco del estudio de irinotecán. Se solicita al investigador o a un colaborador designado que asesore al paciente sobre cómo lograr un control adecuado de la natalidad. Se define como control anticonceptivo adecuado cualquier método (o combinación de métodos) médicamente recomendado, según el estándar de atención.

Criterios de exclusión:

• Pacientes con genotipo A/G o G/G de la ciclina D1 (CCND1) de rs603965 CCND1.
• Tratamiento previo con regorafenib o sorafenib.
• Tratamiento previo con TAS 102.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa en los 28 días previos al inicio del fármaco del estudio.
• Pacientes embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento, y se debe documentar un resultado negativo antes del inicio del fármaco del estudio.
• Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase 2 de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (que comenzó en los últimos 3 meses).
• Infarto de miocardio con menos de 6 meses de antigüedad antes del inicio del fármaco del estudio.
• Arritmias cardíacas que requieran terapia antiarrítmica (se permiten los betabloqueantes o la digoxina).
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo).
• Derrame pleural o ascitis que cause compromiso respiratorio (≥ disnea de grado 2 según la NCI-CTCAE V5.0).
• Infección activa > grado 2 según la NCI-CTCAE V5.0.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Hepatitis B o C activa, o hepatitis B o C crónica que requiera tratamiento con terapia antiviral.
• Pacientes con trastornos convulsivos que requieran medicación.
• Antecedentes de trasplante de órganos.
• Pacientes con evidencia o antecedentes de cualquier trastorno hemorrágico, independientemente de la gravedad.
• Cualquier evento hemorrágico o sangrado ≥ grado 3 según la NCI-CTC V5.0 en los 4 semanas previos al inicio de la medicación del estudio.
• Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
• Deshidratación de grado ≥ 1 según la NCI-CTCAE V5.0.
• Abuso de sustancias, afecciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el estudio o con la evaluación de los resultados del estudio.
• Hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio, las clases de fármacos del estudio o los excipientes de la formulación.
• Cualquier enfermedad o afección médica que sea inestable o que pueda poner en peligro la seguridad del paciente y su cumplimiento en el estudio.
• Proteinuria persistente de grado 3 según la NCI-CTCAE V5.0 (> 3,5 g/24 horas).
• Pacientes que no puedan tragar medicamentos orales.
• Cualquier condición de mala absorción.
• Enfermedad inflamatoria intestinal crónica y/o obstrucción intestinal.
• Toxicidad no resuelta de grado superior a 1 según la NCI-CTCAE V.5.0 atribuida a cualquier terapia/procedimiento previo, excluyendo la alopecia, el hipotiroidismo y la neurotoxicidad inducida por oxaliplatino ≤ grado 2.
• Participación concomitante o participación en los últimos 30 días en otro ensayo clínico.
• Terapia antitumoral sistémica durante este ensayo o en los 4 semanas previos a la aleatorización.
• Ingesta concomitante de hierba de San Juan.
• Se prohíben las vacunas atenuadas vivas 10 días antes del tratamiento, durante el tratamiento y 6 meses después de la finalización del tratamiento.
• Antecedentes de fístula o perforación gastrointestinal.
• Cáncer previo o concurrente que sea distinto en el sitio primario o en la histología del cáncer colorrectal en los 5 años previos a la inclusión en el estudio, excepto el cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, el cáncer de piel no melanoma y el cáncer de piel superficial.