NCT03832621
NIVOLUMAB más IPILIMUMAB y TEMOZOLOMIDA en cáncer colorrectal metastásico con estabilidad de microsatélites y metilación del promotor MGMT.
Descripción
Se ha demostrado que los inhibidores de los puntos de control inmunitario desencadenan efectos antitumorales duraderos en un subconjunto de pacientes. Se ha descubierto recientemente que un alto número de mutaciones tumorales (el denominado "carga mutacional tumoral") está asociado con una mayor inmunogenicidad (debido a un alto número de neoantígenos) y una mejora de la eficacia del tratamiento en varios tumores sólidos diferentes. En los mCRC, solo una pequeña fracción de los tumores (<5%) presenta una alta carga mutacional y generalmente se asocia con la inactivación de los genes de reparación de errores de emparejamiento, como MLH1, MSH2 y MSH6. Los inhibidores de los puntos de control inmunitario pueden tener una mayor actividad en los tumores dMMR/con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), una hipótesis que se probó en varios ensayos de fase II con resultados positivos. Por el contrario, el cáncer colorrectal con reparación de errores de emparejamiento funcional no responde a los inhibidores de los puntos de control inmunitario.
Informes previos indican que puede surgir una resistencia adquirida a TMZ a través de la inducción de un fenotipo de inestabilidad de microsatélites positiva, y datos recientes mostraron que la inactivación de MMR, impulsada por la resistencia adquirida al agente clínico temozolomida, aumentó la carga mutacional, promovió la renovación continua de neoantígenos en los cánceres colorrectales humanos y desencadenó la vigilancia inmunitaria en modelos de ratón.
Basándose en todo lo anterior, los investigadores plantean la hipótesis de que el tratamiento de los CRC MGMT hipermetilados con estabilidad de microsatélites con agentes alquilantes podría remodelar el paisaje genético del tumor al aumentar la carga mutacional tumoral, lo que podría conducir a una posible sensibilización a la inmunoterapia.
Evidencia de la diana molecular en cáncer colorrectal
Aún no hay evidencia documentada en nuestra base para la diana o el fármaco de este ensayo. Esta sección crece a medida que se procesan nuevas publicaciones.
Criterios de Elegibilidad
Criterios de inclusión:
1. Haber proporcionado el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el protocolo.
3. Ser mayor o igual a 18 años de edad.
4. ECOG 0 - 1.
5. Tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas en el momento de la inclusión en el estudio.
6. Adenocarcinoma metastásico o inoperable del colon y/o recto, confirmado histológicamente, con estabilidad de microsatélites (MSS) confirmada centralmente mediante reacción en cadena de la polimerasa múltiple (PCR), metilación del promotor de MGMT mediante PCR específica para metilación (MSP) y baja expresión de MGMT mediante inmunohistoquímica (IHC).
7. Pacientes con enfermedad progresiva o que no son candidatos para quimioterapia basada en oxaliplatino, irinotecán y fluoropirimidinas, y anticuerpos monoclonales anti-EGFR (en tumores RAS/BRAF de tipo salvaje) en el entorno metastásico.
8. Los pacientes con enfermedad documentada que haya recidivado dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante basada en oxaliplatino se considerarán elegibles.
9. Enfermedad medible y no resecable según RECIST 1.1. Se permitirá la inclusión de sujetos con lesiones en un campo previamente irradiado como único sitio de enfermedad medible, siempre que la(s) lesión(es) hayan demostrado una progresión clara y se puedan medir con precisión.
10. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar una muestra tumoral de archivo adecuada (FFPE) disponible para el cribado de tejidos centralizado. Si el bloque tumoral no está disponible, se requerirá un mínimo de veinte secciones no teñidas de 3 micras en portaobjetos cargados del tumor.
Criterios de exclusión:
1. Requerimiento de tratamiento con cualquier producto medicinal que contraindique el uso de alguno de los medicamentos del estudio, pueda interferir con el tratamiento planificado, afecte al cumplimiento del paciente o ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
2. Incapacidad para tragar pastillas.
3. Náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, derivación biliar externa o resección intestinal significativa que impidan una absorción adecuada.
4. Función hematológica inadecuada indicada por todos los siguientes:
- Recuento de glóbulos blancos (GB) < 2 x 109/L
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 x 109/L
- Recuento de plaquetas < 100 x 109/L
- Hemoglobina < 9 g/dL (los pacientes pueden recibir transfusiones y/o factores de crecimiento para alcanzar niveles adecuados de Hb)
5. Función hepática inadecuada indicada por todos los siguientes:
- Bilirrubina total ≥ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN)
- Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 3 x LSN (≥ 5 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas conocidas)
- Fosfatasa alcalina (ALP) ≥ 2 x LSN (≥ 5 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas conocidas)
6. Función renal inadecuada indicada por todos los siguientes:
- Creatinina sérica > 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado < 40 ml/min
7. INR > 1,5 y aPTT > 1,5 x LSN dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio en pacientes que no estén recibiendo anticoagulantes.
a. NOTA: Se permite el uso de anticoagulantes orales o parenterales a dosis completas siempre que el INR o el aPTT estén dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico de la institución que realiza el estudio) y el paciente haya estado tomando una dosis estable de anticoagulantes durante al menos dos semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
8. Infección activa que requiera antibióticos intravenosos al inicio del tratamiento del estudio.
9. Malignidad previa o concurrente, excepto el cáncer de piel basal o escamoso tratado adecuadamente, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de la próstata, el cuello uterino o la mama, u otro cáncer para el cual el paciente haya estado libre de enfermedad durante tres años antes de la inclusión en el estudio.
10. Evidencia de cualquier otra enfermedad, disfunción neurológica o metabólica, hallazgo en el examen físico o hallazgo de laboratorio que sugiera razonablemente una enfermedad o condición que contraindique el uso de alguno de los medicamentos del estudio, ponga al paciente en mayor riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento o pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio.
11. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), por ejemplo, accidentes cerebrovasculares ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de la inclusión en el estudio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior según la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), o arritmia cardíaca grave no controlada con medicación o que pueda interferir con el tratamiento del protocolo.
12. Antecedentes o evidencia en el examen físico o neurológico de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) (por ejemplo, convulsiones) no relacionada con el cáncer, a menos que se trate adecuadamente con terapia médica estándar.
13. Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeningeas. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si estas han sido tratadas y no hay evidencia de progresión en la resonancia magnética (RM, excepto cuando esté contraindicada, en cuyo caso se aceptará una tomografía computarizada [TC]) durante al menos 8 semanas después de la finalización del tratamiento y dentro de los 28 días previos a la primera dosis del medicamento del estudio. Los casos deben ser discutidos con el médico responsable. Tampoco debe haber necesidad de dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del medicamento del estudio.
14. Procedimiento quirúrgico (incluida biopsia abierta, resección quirúrgica, revisión de la herida o cualquier otra cirugía importante que implique la entrada en una cavidad corporal) o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico importante durante el curso del estudio.
15. Tratamiento con cualquier quimioterapia, radioterapia con intención curativa, biológicos para el cáncer o terapia de investigación dentro de los 28 días de la primera administración del tratamiento del estudio (los sujetos con productos citotóxicos o de investigación previos < 4 semanas antes del tratamiento pueden ser elegibles después de la discusión entre el investigador y el patrocinador, si las toxicidades del tratamiento previo se han resuelto hasta el grado 1 (NCI CTCAE versión 4)). La radioterapia paliativa focal previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la administración del medicamento del estudio.
16. Todas las toxicidades atribuidas a la terapia antitumoral previa, distintas de la alopecia y la fatiga, deben haberse resuelto hasta el grado 1 (NCI CTCAE versión 4) o al estado basal antes de la administración del medicamento del estudio. Se permite la inclusión de sujetos con toxicidades atribuidas a la terapia antitumoral previa que no se espera que se resuelvan y que den lugar a secuelas duraderas, como la neuropatía después de la terapia basada en platino.
17. Hipersensibilidad conocida a alguno de los medicamentos del estudio o hipersensibilidad o alergia conocida a productos de células de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de NIVO.
18. Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
19. Antecedentes de enfermedad autoinmune, incluyendo, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada al síndrome antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis (consulte el Apéndice IV para obtener una lista más completa de las enfermedades autoinmunes).
a. Nota: los antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles. Los sujetos con diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen de insulina estable, vitíligo o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico pueden ser elegibles.
20. Trasplante alogénico de médula ósea previo o trasplante de órganos sólidos previo.
21. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado.
22. Tratamiento con agentes inmunostimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más corto, antes del inicio del tratamiento del estudio.
23. Tratamiento con corticosteroides sistémicos (>10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo. Se permite el uso de corticosteroides inhalados y mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona).
a. Nota: los pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos y de baja dosis (por ejemplo, una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden ser incluidos en el estudio después de la discusión y aprobación del patrocinador.
24. Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
25. Hepatitis B activa (definida como tener una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] antes de la aleatorización) o hepatitis C. 1. Nota: Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o con infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B positiva) son elegibles. Los pacientes con ADN-VHB detectable no son elegibles.
2. Nota: Los pacientes con prueba positiva para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
3. Tuberculosis activa
4. Administración de una vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o la expectativa de que se requiera dicha vacuna atenuada viva durante el estudio.
5. Tratamiento previo con agonistas de CD137, anti-CTLA4, anti-PD-1 o anticuerpos terapéuticos anti-PD-L1, o fármacos que se dirijan específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de los puntos de control inmunitario, incluido el tratamiento previo con vacunas antitumorales.
6. Embarazo o lactancia. Se requiere una prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio, o dentro de los 14 días con una prueba de embarazo en orina confirmatoria dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
7. Para mujeres que no son postmenopáusicas (menos de 12 meses de amenorrea no inducida por terapia) o que han sido esterilizadas quirúrgicamente (ausencia de ovarios y/o útero): negativa a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir, con una tasa de fallo inferior al 1% anual, como la abstinencia sexual, los implantes hormonales, los anticonceptivos orales combinados o una pareja vasectomizada) durante la administración del fármaco del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, métodos postovulatorios) y el método del coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables. Una combinación de preservativo masculino con capuchón, diafragma o esponja con espermicida (métodos de doble barrera) no se considera un método anticonceptivo altamente eficaz. Los métodos anticonceptivos aceptables pueden incluir la abstinencia total en los casos en que el estilo de vida del paciente garantice el cumplimiento. Una pareja vasectomizada es un método anticonceptivo altamente eficaz, siempre que la pareja sea la única pareja sexual del participante del ensayo y que la pareja vasectomizada haya recibido una evaluación médica del éxito de la cirugía.
8. Para hombres: negativa a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir, con una tasa de fallo inferior al 1% anual, como la vasectomía, la abstinencia sexual o el uso de implantes hormonales o anticonceptivos orales combinados por la pareja femenina) durante la administración del fármaco del estudio y durante un período de al menos 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, métodos postovulatorios) y el método del coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables. Una combinación de preservativo masculino con capuchón, diafragma o esponja con espermicida (métodos de doble barrera) no se considera un método anticonceptivo altamente eficaz. Los métodos anticonceptivos aceptables pueden incluir la abstinencia total en los casos en que el estilo de vida del paciente garantice el cumplimiento. Un participante del ensayo vasectomizado es un método anticonceptivo altamente eficaz, siempre que el participante del ensayo haya recibido una evaluación médica del éxito de la cirugía.