Un estudio de XL092 como terapia en monoterapia y en combinación en sujetos con tumores sólidos.

Criterios de inclusión:

• Tumor sólido confirmado citológica o histológicamente que sea localmente inoperable, avanzado, metastásico o recurrente.
• Escalada de dosis (terapia con un solo fármaco y terapia combinada): Sujetos con un tumor sólido que sea irresecable o metastásico y para el cual no existan terapias que prolonguen la vida o las terapias disponibles sean intolerables o ya no sean eficaces.
• Cohorte de expansión A (ccRCC): Sujetos con carcinoma de células renales avanzado previamente tratado con histología de células claras (incluidos aquellos con un componente sarcomatoide) que hayan presentado progresión radiológica después del tratamiento con al menos un régimen de quimioterapia sistémica previo para enfermedad localmente avanzada o metastásica inoperable.
• Cohortes de expansión B y E (nccRCC): Sujetos con carcinoma de células renales avanzado previamente tratado con histología no de células claras que hayan presentado progresión radiológica después del tratamiento con al menos un régimen de quimioterapia sistémica previo para enfermedad localmente avanzada o metastásica inoperable.
• Cohortes de expansión C y F (HR+ BC): Sujetos con cáncer de mama que sea receptor hormonal positivo (ER+ y/o PR+) y negativo para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER-2) y que hayan presentado progresión radiológica durante o después del tratamiento con al menos un régimen de quimioterapia sistémica previo para enfermedad localmente avanzada o metastásica inoperable.
• Cohortes de expansión D y G (mCRPC): Sujetos con carcinoma de células renales metastásico resistente a la castración (adenocarcinoma de próstata). Se permite la diferenciación neuroendocrina y otras características si el adenocarcinoma es la histología primaria.
• Cohorte de expansión H (CRC): Sujetos con adenocarcinoma de colon o recto irresecable, localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente, KRAS/NRAS wild-type (confirmado mediante informe de pruebas locales) y que se determine que NO tienen inestabilidad de microsatélites alta (MSI-alta) o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) mediante pruebas locales, que hayan recibido los siguientes regímenes de quimioterapia estándar como terapia previa para el CRC metastásico:

• Fluoropirimidina, irinotecán y oxaliplatino, con o sin un anticuerpo monoclonal anti-VEGF (bevacizumab)
• Anticuerpo monoclonal anti-EGFR (cetuximab o panitumumab)
• Inhibidor de BRAF (en combinación con cetuximab +/- binimetinib) para sujetos con mutaciones BRAF V600E
• Cohortes de expansión: Los sujetos deben tener enfermedad medible según RECIST 1.1.
• Material de tejido tumoral:

• Los sujetos en la cohorte no de biomarcadores proporcionan, si está disponible, tejido tumoral archivado o tejido tumoral fresco si se puede obtener de forma segura.
• Recuperación a la línea de base o ≤ grado 1 de gravedad (CTCAE v5) de los eventos adversos (EA), incluidos los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (eaRI), relacionados con cualquier tratamiento previo, a menos que el/los EA sea/sean clínicamente no significativo/s y/o estable/s con terapia de soporte.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
• Función orgánica y de médula ósea adecuada.
• Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces.
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento del cribado.

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con XL092 (todas las cohortes), tratamiento previo con inhibidor del punto de control inmunitario dirigido a PD-L1/PD-1 (solo cohortes E, F, G y H) o tratamiento previo con regorafenib y/o TAS-102 (solo cohorte H).
• Administración de cualquier tipo de inhibidor de quinasas de molécula pequeña dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Administración de cualquier tipo de anticuerpo antitumoral, quimioterapia sistémica o terapia antitumoral hormonal dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Radioterapia para metástasis óseas dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se hayan tratado adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estén estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Enfermedad intercurrente o reciente significativa o no controlada.
• Uso concomitante de ciertos medicamentos.
• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres. Ya no se permiten ECGs únicos.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Diagnóstico de otra neoplasia dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto por cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado que se consideran curados y no se tratan con terapia sistémica.

Criterios de exclusión adicionales SOLO para las cohortes de terapia combinada XL092 + atezolizumab:

• Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Administración de una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión adicionales SOLO para las cohortes de terapia combinada XL092 + avelumab:

• Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunostimulante.
• Administración de una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.