Estudio del daño en el ADN, la angiogénesis y los inhibidores de PD-L1 en tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado
• Edad ≥18 años
• ECOG 0-1
• Diagnóstico histológico/citológico de cáncer colorrectal (CCR) localmente avanzado o metastásico con reparación de errores de apareamiento (MMRp-CCR), adenocarcinoma pancreático (AP) o leiomiosarcoma (LMS) incurable, que haya presentado (a) fracaso a terapia estándar previa, (b) para el cual no exista terapia estándar, o (c) para el cual la terapia estándar no se considere apropiada por el sujeto y el médico tratante.
• Permitido: terapia inmuno-oncológica previa, sin límite máximo en el número de líneas de terapia sistémica previa para enfermedad avanzada o metastásica. Toda la terapia sistémica antineoplásica previa, incluyendo la inmuno-oncológica, debe tener un período de suspensión de 4 semanas. No hay límite en el número de tratamientos sistémicos antineoplásicos previos utilizados antes de la inclusión en el ensayo.
• Debe tener al menos 1 sitio tumoral que sea susceptible a una biopsia tumoral.
• Disposición para proporcionar tejido de una biopsia de núcleo o escisional de una lesión tumoral obtenida recientemente. "Obtenida recientemente" se define como una muestra obtenida hasta 4 semanas (28 días) antes del inicio del tratamiento en el Día 1. Los sujetos para los que no se puedan proporcionar muestras obtenidas recientemente no serán elegibles para este estudio. Los sujetos que tengan tejido de archivo disponible, que no tenga más de 6 meses y sin terapias intermedias desde el día de la biopsia y el inicio del estudio, también deberán proporcionar esta muestra, pero aún se les requerirá que se sometan a una biopsia pretratamiento.
• Consentimiento para proporcionar tejido tumoral de archivo para estudios correlativos de biomarcadores.
• Debe tener al menos 1 sitio tumoral que sea medible según RECIST v1.1 mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM). Una lesión previamente irradiada puede considerarse una lesión objetivo si la lesión está bien definida, es medible y existe evidencia objetiva de progresión después de la radioterapia. La lesión de la biopsia no puede ser la misma que la lesión objetivo.
• Esperanza de vida ≥ 16 semanas a partir de la fecha propuesta para la primera dosis.
• Las mujeres en edad fértil deben tener dos pruebas de embarazo negativas, según lo verifique el investigador, antes de comenzar cualquier terapia con el producto de investigación: prueba de embarazo en suero en la fase de selección y prueba de embarazo negativa en suero o en orina en el Ciclo 1, Día 1, antes del tratamiento, y confirmada antes de cada ciclo de tratamiento posterior. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Deben aceptar realizarse pruebas de embarazo después de la última dosis de durvalumab, olaparib o cediranib. Esto se aplica incluso si la paciente practica abstinencia completa de relaciones sexuales heterosexuales.
• Las mujeres en edad fértil que tienen relaciones sexuales con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar practicar la abstinencia total o al menos dos métodos anticonceptivos eficaces a partir de 28 días antes de comenzar el tratamiento con durvalumab, olaparib o cediranib, y aceptar continuar utilizando dichas precauciones mientras estén tomando durvalumab, olaparib o cediranib y durante 90 días después de la última dosis del producto de investigación. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método del coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables. También deben abstenerse de donar óvulos y amamantar durante la participación en el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del producto de investigación.
• Los hombres no esterilizados que tienen relaciones sexuales con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar utilizar al menos dos métodos anticonceptivos eficaces a partir del Día 1 y hasta 90 días después de recibir la última dosis del producto de investigación. Además, deben abstenerse de donar esperma durante 90 días después de la última dosis del producto de investigación. Las parejas femeninas de los pacientes también deben utilizar una forma de anticoncepción altamente eficaz si tienen edad fértil.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, incluyendo la realización del tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluyendo el seguimiento.
• Función tiroidea adecuadamente controlada, sin síntomas de disfunción tiroidea. Se permite el aumento de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) con T3 y T4 libres normales; se permite a los sujetos que estén en terapia de reemplazo tiroideo.
• Los pacientes deben tener una función orgánica y de la médula ósea normal medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, según se define a continuación. No se permite que los sujetos hayan recibido una transfusión de sangre en los 28 días anteriores al tratamiento del estudio.

2. Cohorte A

• Los sujetos con CCR, AP o LMS con presencia o ausencia de genes DDR y HRR (reparación de la recombinación homóloga) se evaluarán de forma retrospectiva, pero no es un criterio de elegibilidad. El uso previo de PARP, incluido el olaparib, está excluido, pero se permiten otros inhibidores de la vía DDR.

3. Cohorte B

• Se permite el tratamiento antineoplásico previo.

Criterios de exclusión:

1. Todas las cohortes

• Participación en la planificación y/o realización del estudio o participación previa en el presente estudio.
• Sujetos con otra neoplasia maligna a menos que se trate de forma curativa y no haya evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma adecuadamente tratado, cáncer in situ curado del cuello uterino, carcinoma ductal in situ, etapa 1, carcinoma endometrial de grado 1. Los pacientes con antecedentes de cáncer de mama triple negativo localizado pueden ser elegibles, siempre que hayan completado su quimioterapia adyuvante hace más de tres años antes del registro y que el paciente siga sin enfermedad recurrente o metastásica.
• Enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC) no tratada, enfermedad leptomeningea o compresión de la médula espinal. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables, no presenten evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento, y no estén utilizando esteroides al menos 14 días antes del tratamiento del ensayo. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que está excluida independientemente de la estabilidad clínica. Los sujetos con antecedentes de metástasis asintomáticas del SNC tratadas son elegibles, siempre que cumplan todos los siguientes criterios:

• Enfermedad medible fuera del SNC
• Solo se permiten metástasis supratentoriales
• No hay antecedentes de hemorragia intracraneal
• No hay necesidad continua de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC; se permiten anticonvulsivos a una dosis estable
• No se realizó radiación estereotáctica en los últimos 7 días ni radiación de todo el cerebro en los últimos 14 días antes del Día 1 del estudio
• No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de selección.
• Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación durante los últimos 28 días o 5 vidas medias antes del Día 1 del estudio. Se permite la participación concurrente en un estudio clínico observacional o en el período de seguimiento de un estudio intervencional.
• Sujetos que reciben cualquier quimioterapia sistémica o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la última dosis antes del tratamiento del estudio.
• Recibir o haber recibido durante las cuatro semanas anteriores a la inclusión en el estudio corticosteroides por cualquier motivo. Las siguientes son excepciones a este criterio:

• Inyecciones de esteroides intranasales, inhalados, tópicos o locales
• Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente
• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad
• Administración de una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días anteriores a la inclusión en el estudio o dentro de los 30 días de los productos de investigación. Se permite la vacunación con una vacuna inactiva en cualquier momento, previa consulta con el investigador principal.
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del estudio o aún en recuperación de una cirugía previa. Se permiten los procedimientos locales si se completan al menos 24 horas antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 2 de la terapia antitumoral previa con la excepción de la alopecia, el vitiligo y el hipotiroidismo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

• Los pacientes con neuropatía de Grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de la consulta con el médico del estudio.
• Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera que se vea agravada razonablemente por el tratamiento con el producto de investigación pueden incluirse solo después de la consulta con el médico del estudio.
• Cualquier irAE previa no resuelta NCI CTCAE v5.0 Grado > 1 mientras se recibe cualquier agente inmunoterapéutico previo con la excepción de la endocrinopatía crónica que está estable con terapia de reemplazo hormonal. Los sujetos que desarrollaron irAE de Grado 2 o 3 que se han resuelto pueden ser discutidos con el investigador principal.
• Diagnóstico de enfermedad reumatológica de base autoinmune o trastornos autoinmunes clínicamente significativos. Los sujetos con vitiligo, enfermedad de Graves o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico no están excluidos. Los sujetos con hipotiroidismo que toman suplementos tiroideos no están excluidos.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria
• Trasplante alogénico de médula ósea o trasplante doble de células madre de la sangre del cordón umbilical previo
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab, olaparib, cediranib o cualquier excipiente
• Valor medio medible QTcF > 470 mseg en el ECG de triplicado en reposo dentro de un período de 24 horas, o si el ECG en reposo indica afecciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, o pacientes con antecedentes congénitos o familiares de síndrome de QT largo.
• Sujetos con hipotensión relativa (< 100/60 mm Hg) o hipotensión ortostática clínicamente relevante, incluyendo una caída de la presión arterial de > 20 mm Hg.
• Antecedentes de hipertensión mal controlada o presión arterial en reposo > 150/100 mmHg en presencia o ausencia de un régimen estable de terapia antihipertensiva.

• PA adecuadamente controlada: presión arterial sistólica ≤ 140 mmHg y presión arterial diastólica ≤ 90 mmHg en presencia o ausencia de un régimen estable de terapia antihipertensiva.
• Fracción de eyección ventricular izquierda < límite inferior normal (LIN) según las pautas institucionales, o < 55%, si el umbral para la normalidad no está especificado por las pautas institucionales, para pacientes con los siguientes factores de riesgo. * Tratamiento previo o planeado con antraciclinas
• Tratamiento previo con trastuzumab
• Radioterapia central torácica previa, incluida la exposición del corazón a dosis terapéuticas de radioterapia ionizante
• Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 a 12 meses previos a la aleatorización
• Antecedentes de otra alteración cardíaca significativa
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección intestinal previa significativa que impidan una absorción adecuada de los fármacos orales
• Antecedentes de obstrucción intestinal dentro del mes previo al inicio de los fármacos del estudio
• Sujetos que no puedan tragar la medicación administrada por vía oral
• Los sujetos no deben tener dependencia actual de hidratación intravenosa o nutrición parenteral total
• Sujetos con convulsiones no controladas
• Infección activa que requiera antibióticos, antifúngicos o antivirales sistémicos
• Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, infección activa, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluidos los sujetos con tuberculosis activa, hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana, pacientes inmunocomprometidos o cualquier paciente con un trastorno psiquiátrico que impida obtener el consentimiento informado. Los sujetos que hayan tenido tuberculosis tratada adecuadamente pueden ser incluidos después de discutirlo con los investigadores principales. Los sujetos que hayan tenido hepatitis B y C y no sean portadores, o que hayan sido curados con antivirales, son elegibles
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o sujetos masculinos o femeninos en edad fértil que no estén utilizando un método anticonceptivo eficaz
• Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos al registro
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos al registro
• Insuficiencia cardíaca clase III o IV
• Arritmia cardíaca actual que requiera el uso concomitante de fármacos antiarrítmicos
• Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 3 años previos al registro, o hipertensión mal controlada en el momento del registro
• Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa o aneurisma de la aorta abdominal (> 5 cm) o disección aórtica. Si se conoce un antecedente de aneurisma de la aorta abdominal con ≥ 4 cm de diámetro, se deben cumplir todos los siguientes requisitos: se requerirá una ecografía en los últimos 6 meses previos al registro para documentar que es ≤ 5 cm; los sujetos deben estar asintomáticos con respecto al aneurisma; la presión arterial debe estar bien controlada, según se define en este protocolo
• Angina inestable dentro de los 6 meses previos a la aleatorización
• Antecedentes de hemoptisis o cualquier sangrado significativo en el último mes previo a la inclusión
• Presencia de cavitación de la lesión pulmonar central
• Antecedentes de fístula abdominal, absceso intraabdominal o perforación gastrointestinal, dentro de los 3 meses previos a la inclusión
• Los sujetos no deben tener antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía. Se permite la anticoagulación terapéutica para eventos tromboembólicos previos, pero debe discutirse con el investigador principal. Se excluirán los sujetos que requieran dos o más agentes antitrombóticos, incluidos los agentes antiplaquetarios
• Cualquier condición que interfiera con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio.
• Sujetos que estén encarcelados involuntariamente o que no puedan proporcionar consentimiento de forma voluntaria o que no puedan cumplir con los procedimientos del protocolo
• Sujetos que requieran una transfusión de sangre dentro de los 28 días previos a la inclusión en el estudio para mantener una hemoglobina > 100 g/L o plaquetas > 100 x 109/L. Las transfusiones de sangre total en los últimos 120 días previos a la inclusión en el estudio son aceptables, fuera de los 28 días previos al tratamiento

2. Cohorte A (olaparib, durvalumab)

• Uso concomitante de inhibidores fuertes o moderados de CYP3A conocidos. El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 2 semanas
• Uso concomitante de inductores fuertes o moderados de CYP3A conocidos. El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes
• Si está clínicamente indicado, los sujetos no deben presentar características sugestivas de síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda en el frotis de sangre periférica o en la biopsia de médula ósea.

3. Cohorte B (cediranib, durvalumab)

• Un procedimiento quirúrgico importante, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos al inicio de cediranib
• Uso concomitante de inhibidores fuertes o moderados de la citocromo (CYP) 3A conocidos. El período de lavado requerido antes de comenzar los tratamientos del estudio es de 2 semanas para los inhibidores fuertes y de al menos 1 semana para los inhibidores moderados
• Uso concomitante de inductores fuertes o moderados de CYP3A conocidos. El período de lavado requerido antes de comenzar los tratamientos del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 4 semanas para otros agentes