Inmunoterapia en el cáncer colorrectal localmente avanzado.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma rectal.
• Enfermedad localmente avanzada y resecable, definida por la presencia de al menos una de las siguientes características:
• cN+ (definiéndose un ganglio linfático clínicamente positivo como cualquier ganglio ≥ 1 cm)
• cT4
• cT3 de alto riesgo (según los criterios de resonancia magnética \[RM\]): tumor que se extiende hasta 1 mm o más allá de la fascia mesorrectal (es decir, el margen radial circunferencial está amenazado o afectado); tercio inferior (≤ 6 cm desde el borde anal); tumor que se extiende 5 mm o más hacia el tejido adiposo perirrectal.
• Margen tumoral distal a < 12 cm del borde anal.
• No evidencia de enfermedad metastásica mediante tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen y gammagrafía PET/TC con FDG de cuerpo total.
• El tumor debe ser susceptible de resección curativa (la resección curativa puede incluir exenteración pélvica).
• No tener antecedentes de malignidad invasiva rectal, independientemente del intervalo libre de enfermedad.
• No tener otros cánceres rectales (es decir, sarcoma, linfoma, carcinoide, carcinoma de células escamosas o carcinoma cloacogénico) o cáncer de colon sincrónico.
• No tener una clara indicación de afectación de las paredes laterales de la pelvis por imagen.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) 0-1.
• Esperanza de vida de al menos 5 años (excluyendo el diagnóstico de cáncer).
• Hemático: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm3; recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3; nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dL.
• Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); fosfatasa alcalina ≤ 2 veces el LSN; AST y ALT ≤ 2,5 veces el LSN \[Nota: \*Si AST > LSN, las pruebas serológicas para la hepatitis B y C deben ser negativas\].
• Renal: aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o el método estándar institucional local); no tener enfermedad renal que impida el tratamiento o el seguimiento del estudio.
• Disponibilidad de muestras tumorales al inicio (biopsia de archivo) y después de la quimiorradioterapia + avelumab.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo adecuado, según lo indicado en la Sección 5.5 - Anticoncepción, a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre o en orina negativa en la visita inicial.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado, según lo indicado en la Sección 5.5 - Anticoncepción, durante el curso del estudio, a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.
• Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo.

Criterios de exclusión:

• Terapia previa con cualquier anticuerpo o fármaco que se dirija a las proteínas reguladoras centrales de las células T o agentes inmunosupresores.
• Radioterapia pélvica previa.
• Enfermedad autoinmune activa que pueda empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades tiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles.
• Cualquiera de los siguientes en los 6 meses previos al inicio del tratamiento: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación coronaria/arterial periférica, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación II de la Asociación Cardíaca de Nueva York), accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, arritmia cardíaca grave que requiera medicación o embolia pulmonar sintomática.
• Coagulopatía no controlada.
• Infección activa que requiera terapia sistémica.
• Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por los siguientes: a. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (por ejemplo, inyección intraarticular); b. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; c. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para la TC).
• Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante de células madre alogénicas.
• Tuberculosis activa.
• Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el momento del cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva).
• La vacunación dentro de las 4 semanas de la primera dosis de avelumab y durante la participación en los ensayos está prohibida, excepto la administración de vacunas inactivadas.
• Hipersensibilidad grave conocida al producto de investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3).
• Pacientes mujeres embarazadas, pacientes mujeres en período de lactancia y pacientes hombres capaces de tener hijos y pacientes mujeres en edad fértil que no estén dispuestos o no puedan utilizar 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces, según lo indicado en el protocolo, durante la duración del estudio.
• Falta de integridad del tracto gastrointestinal superior o síndrome de malabsorción; colitis inmunitaria; enfermedad inflamatoria intestinal activa (es decir, pacientes que requieran intervenciones médicas actuales o que tengan síntomas).
• Los pacientes con antecedentes de malignidades (con la excepción del cáncer de recto), incluido el cáncer de colon invasivo, son elegibles siempre que hayan estado libres de enfermedad durante ≥ 5 años y su médico los considere con bajo riesgo de recurrencia.
• Otra malignidad en los últimos 5 años, con la excepción del cáncer de piel de células escamosas o basales tratado eficazmente, el melanoma in situ, el carcinoma in situ del cuello uterino o el carcinoma in situ del colon o recto.
• Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, que incluyen neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, incluido el ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera adecuado para la inclusión en este estudio.
• Cualquier medicamento concomitante contraindicado para su uso con los fármacos del ensayo, según la información del producto de las empresas farmacéuticas.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva o sin prueba de embarazo en el momento del cribado. Las mujeres posmenopáusicas deben haber tenido al menos 12 meses de amenorrea para que se considere que no tienen capacidad de reproducción. Hombres y mujeres sexualmente activos (en edad fértil) que no estén dispuestos a practicar la anticoncepción durante el estudio y hasta 180 días después del último tratamiento del ensayo.