Anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4 modificado mediante ingeniería de la región Fc en cáncer avanzado.

Criterios de inclusión:

Para ser incluido en el ensayo, se deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión, ya que no se permitirán excepciones:

1. Proporcionar un consentimiento informado por escrito, firmado y fechado, antes de cualquier procedimiento específico del estudio. La participación en las pruebas de farmacogenómica es opcional.

2. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de tumor sólido metastásico o localmente avanzado para el cual no haya terapia estándar disponible o la terapia estándar haya fracasado.

3. Enfermedad medible en las pruebas de imagen según RECIST 1.1, excepto para el cáncer de próstata.

4. Esperanza de vida de ≥ 3 meses y estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

5. Reserva orgánica y de médula ósea adecuada, según lo indiquen los siguientes valores de laboratorio:

1. Función hematológica adecuada, definida como recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/litro (L), recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L y hemoglobina ≥ 8 gramos/decilitro sin transfusión reciente (definida como una transfusión que haya ocurrido dentro de las 2 semanas posteriores a la medición de la hemoglobina).

2. Función hepática adecuada, definida como nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior normal institucional (IULN) (excepto para los participantes con síndrome de Gilbert, que deben tener un nivel de bilirrubina total de ≤ 3,0 × IULN), aspartato aminotransferasa ≤ 2,5 × IULN y alanina aminotransferasa ≤ 2,5 × IULN.

3. Función renal adecuada, definida como creatinina ≤ 1,5 × IULN o aclaramiento de creatinina medido o calculado ≥ 40 mililitros (mL)/minuto por estándar institucional. Se deben registrar los métodos de evaluación.

4. Coagulación adecuada, definida como razón normalizada internacional o tiempo de protrombina ≤ 1,5 × IULN y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 × IULN (a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante) o coagulopatía conocida estable con la aprobación del patrocinador.

6. Una muestra de tejido tumoral suficiente y adecuada fijada en formalina y embebida en parafina (tejido tumoral fresco o de archivo) obtenida después del último tratamiento y antes de la primera dosis, procedente de un sitio que no haya sido irradiado previamente, si es clínicamente factible.

7. Las participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al inicio del estudio (dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio). No estar en edad fértil se define como 1 de los siguientes:

1. ≥ 45 años de edad y no ha tenido menstruación durante > 1 año y no existe una causa médica alternativa.

2. Amenorrea durante > 2 años sin histerectomía y/u ooforectomía y valor de la hormona folículo estimulante en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al estudio (cribado).

3. El estado es poshisterectomía, -ooforectomía o -ligadura de trompas.

8. Las participantes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces a partir de la visita de cribado y hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Solo para el Reino Unido, los métodos anticonceptivos altamente eficaces se definen de la siguiente manera:

1. Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progesterona) asociada con la inhibición de la ovulación.

• Oral
• Intravaginal
• Transdérmica

2. Anticoncepción hormonal solo con progesterona asociada con la inhibición de la ovulación.

• Oral
• Inyectable
• Implantable

3. Dispositivo intrauterino

4. Sistema intrauterino liberador de hormonas

5. Oclusión bilateral de las trompas

6. Pareja vasectomizada

7. Abstinencia sexual

9. Los participantes masculinos con una o más parejas femeninas en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el ensayo, a partir de la visita de cribado y hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los hombres con parejas embarazadas deben aceptar utilizar un preservativo (que no se considera "altamente eficaz"); no se requiere ningún método anticonceptivo adicional para la pareja embarazada. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido para el participante.

Los siguientes criterios de inclusión se suman a los criterios anteriores. Si hay criterios a continuación que difieren de los anteriores, los criterios específicos de la indicación a continuación tendrán prioridad.

Criterios de inclusión adicionales para la cohorte de angiosarcoma

10. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de angiosarcoma metastásico o localmente avanzado para el cual no haya terapia estándar disponible o la terapia estándar haya fracasado.

Criterios de inclusión adicionales para la cohorte de cáncer hepatocelular (CHC)

11. Diagnóstico histológico o citológico confirmado o diagnóstico radiológico según las pautas de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado de CHC metastásico o localmente avanzado.

12. Debe haber presentado progresión mientras recibía o después de recibir terapia basada en el ligando de muerte programada 1 (PD(L)-1).

13. Puntuación de Child-Pugh de A. Nota: Los participantes que reciben tratamiento anticoagulante tendrán un valor asignado de 1 punto al puntuar el tiempo de protrombina/razón normalizada internacional, de modo que la puntuación general de Child-Pugh no se vea afectada negativamente.

14. Reserva orgánica y de médula ósea adecuada, según lo indiquen los siguientes valores de laboratorio:

1. El recuento de plaquetas ≥ 60 × 10^6/milímetro cúbico (mm^3) y el recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000 × 10^6/L son aceptables, siempre y cuando el investigador evalúe que estas anomalías se deben a una enfermedad hepática.

2. Función hepática adecuada, definida como aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤ 5 × IULN, bilirrubina ≤ 2 × IULN.

15. Los participantes son elegibles para participar si tienen CHC no viral o si tienen CHC relacionado con el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC), definido de la siguiente manera:

1. Infección crónica por VHB, evidenciada por antígeno de superficie del VHB o ADN del VHB detectables. Los participantes con infección crónica por VHB deben estar en tratamiento antiviral y tener ADN del VHB < 500 unidades internacionales/mL.

2. Infección por VHC activa o resuelta, evidenciada por ARN o anticuerpos del VHC detectables.

Criterios de inclusión adicionales para la cohorte de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

16. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de CPNM metastásico o localmente avanzado para el cual no haya terapia estándar disponible o la terapia estándar haya fracasado:

1. Adenocarcinoma o carcinoma de células escamosas en el momento de la inscripción. Si también están presentes otras histologías, deben ser aprobadas por el médico responsable antes de la entrada al estudio.

2. Para los participantes sin alteraciones susceptibles de ser tratadas: tratamiento previo con terapia basada en PD(L)-1.

3. Los participantes con alteraciones susceptibles de ser tratadas (por ejemplo, tasa de filtración glomerular estimada, quinasa del linfoma anaplásico, virus del sarcoma de ratón de Kirsten con una sustitución de un punto único de glicina por cisteína en el codón 12, especies reactivas de oxígeno, factor de transición epitelio-mesenquimal, etc.): deben haber recibido o ser intolerantes a al menos una terapia dirigida aprobada.

Criterios de inclusión adicionales para la cohorte de cáncer de próstata

17. Diagnóstico de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

18. Debe haber demostrado progresión serológica o radiográfica con o después del tratamiento más reciente en el contexto de niveles de testosterona de castración (< 50 nanogramos por mililitro [ng/mL] y/o mantenido en castración médica/quirúrgica) según lo definido por al menos uno de los siguientes:

1. PSA basal ≥ 2,0 ng/mL y 2 aumentos secuenciales en el antígeno prostático específico (PSA), con cada valor ascendente que sea al menos 1 semana de diferencia.

2. Progresión según RECIST 1.1.

3. Progresión según los criterios PCWG3 para la enfermedad ósea ("regla 2+2") con o sin progresión del PSA.

19. Debe mantener el estado de castración definido como testosterona en suero < 50 ng/mL. Debe estar quirúrgicamente castrado o en tratamiento con análogo de la hormona liberadora de la luteína durante la duración del estudio.

Criterios de inclusión adicionales para el cáncer de mama

20. Debe haber recibido terapia PD-(L)1 si está indicado. Nota: Las participantes premenopáusicas pueden continuar con la supresión ovárica en curso durante el estudio. Los agentes permitidos son goserelina, triptorelina o análogos.

Criterios de exclusión:

Para ser incluido en el ensayo, el participante no debe cumplir ninguno de los siguientes criterios de exclusión, ya que no se permitirán excepciones:

1. Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente de investigación y ha recibido terapia de estudio o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio actual.

2. Recibió previamente quimioterapia sistémica, terapia biológica, radioterapia o cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio; para inhibidores de la tirosina quinasa o similares, dentro de las 4 veces el tiempo de semivida anterior a la primera dosis del medicamento del estudio. Se permite un período de espera de 1 semana para la radiación paliativa de la enfermedad no del sistema nervioso central, con la aprobación del patrocinador.

3. Los participantes que han recibido terapia CTLA-4 previa pueden ser incluidos en indicaciones seleccionadas con el acuerdo del patrocinador.

4. Toxicidad persistente de la versión 5.0 de CTCAE de la NCI de grado > 1 que esté relacionada con la terapia previa. Nota: La neuropatía sensorial, el hipotiroidismo o la alopecia de grado ≤ 2 son aceptables. Otras toxicidades de grado 2 de los tratamientos previos que se controlan con medicamentos (por ejemplo, diabetes o hipertensión) pueden ser permitidas con la aprobación del patrocinador.

5. Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada durante el ensayo (incluida la terapia de mantenimiento con otro agente, radioterapia y/o resección quirúrgica).

6. Antecedentes de: 1. Reacción de hipersensibilidad grave (grado ≥ 3) a anticuerpos monoclonales totalmente humanos.

2. Evento adverso relacionado con el sistema inmunitario que requiere tratamiento con corticosteroides sistémicos durante > 7 días, excluyendo erupciones de grado 1 o 2.

3. Enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad pulmonar que pueda interferir con la evaluación de la neumonitis.

4. Asma no controlada (es decir, ≥ 3 características de asma parcialmente controlada).

5. Neumonitis que ha requerido corticosteroides orales o intravenosos.

6. Recepción de terapia con corticosteroides sistémicos 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio o recepción de cualquier otra forma de medicación inmunosupresora sistémica. Nota: El uso de corticosteroides como premedicación para alergias/reacciones al contraste intravenoso está permitido. Los participantes que estén recibiendo terapia de reemplazo de corticosteroides diaria también son una excepción a esta regla. La prednisona diaria en dosis de ≤ 7,5 mg o la dosis equivalente de hidrocortisona son ejemplos de terapia de reemplazo permitida. El uso de corticosteroides inhalados o tópicos está permitido.

7. Metástasis cerebrales o metástasis leptomeningeas con las siguientes excepciones: Nota: Metástasis cerebrales que han sido tratadas con resección quirúrgica o cirugía radioestereotáctica. Estos participantes deben estar sin corticosteroides durante ≥ 10 días antes de la inscripción con el fin de controlar sus metástasis cerebrales. No se requiere una nueva imagen cerebral después de la resección quirúrgica o la cirugía radioestereotáctica si su última resonancia magnética cerebral se realizó dentro del período de cribado. Nota: Las metástasis cerebrales aisladas no tratadas que son demasiado pequeñas para ser tratadas mediante resección quirúrgica o cirugía radioestereotáctica (es decir, 1-2 mm) y/o de etiología incierta pueden ser elegibles, pero deben ser aprobadas por el patrocinador.

8. Enfermedad autoinmune activa o en el historial que requiera tratamiento sistémico dentro de los 2 años posteriores al inicio del fármaco del estudio (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Nota: Los participantes con afecciones autoinmunes que requieren terapia de reemplazo hormonal o tratamientos tópicos son elegibles.

9. Ha tenido un trasplante alogénico de tejidos/órganos sólidos, excepto los trasplantes de córnea.

10. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.

11. Historial conocido de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 o 2.

12. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B y/o el virus de la hepatitis C.

13. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/ictus o infarto de miocardio dentro de los 6 meses de la inscripción, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase ≥ II de la Asociación Cardíaca de Nueva York) o arritmia cardíaca grave no controlada que requiera medicación.

14. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia, cualquier infección activa o anomalía de laboratorio que pueda alterar los resultados del ensayo, interferir con la participación del participante durante toda la duración del ensayo o que, en opinión del investigador tratante, no sea lo mejor para que el participante participe.

15. Trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interfiera con la cooperación con los requisitos del estudio.

16. Legalmente incapacitado o con capacidad legal limitada.

17. Embarazada o en período de lactancia.

18. Malignidad concurrente que requiera tratamiento o historial de malignidad previa activa dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Excepciones: participantes con cáncer de piel basal/escamoso en etapa temprana completamente resecado o carcinoma cervical in situ tratado.

Los siguientes criterios de exclusión se suman a los criterios anteriores. Si hay criterios a continuación que difieren de los anteriores, los criterios específicos de la indicación a continuación tendrán prioridad.

Criterios de exclusión adicionales para el grupo de pacientes con CHC

19. Recibió terapia locorregional (por ejemplo, quimioembolización transcatéter, radiación, cirugía) dentro de las 6 semanas o itrio-90 dentro de las 12 semanas.

20. Encefalopatía hepática en los últimos 6 meses que requirió hospitalización o inicio o intensificación de la terapia. Se permite que los participantes que tomen rifaximina/lactulosa como profilaxis de la encefalopatía, siempre y cuando no hayan tenido encefalopatía clínicamente evidente en los últimos 6 meses.

21. Sangrado de várices gastroesofágicas en los últimos 6 meses.

22. Ascitis que requirió paracentesis en los últimos 3 meses. Se permite a los participantes con ascitis previa que se controla con dosis estables de diuréticos y que tienen una puntuación de Child Pugh de A.

Criterio de exclusión específico para el Reino Unido

23. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro componente de los productos medicinales de investigación.