iSCORE: Secuenciación de la inmunoterapia en el cáncer de colon y recto.

Criterios de inclusión

1. Pacientes de ambos sexos, mayores o iguales a 18 años.

2. Pacientes con adenocarcinoma de colon o recto avanzado/metastásico, confirmado histológicamente, con estado RAS/RAF salvaje, que hayan presentado una respuesta radiológica previa al bloqueo de EGFR como agente único o en combinación con quimioterapia, pero que posteriormente hayan progresado o se hayan vuelto refractarios a este tratamiento, según el criterio del médico. Los pacientes no deben haber recibido ningún otro tratamiento sistémico antineoplásico entre el final del tratamiento con inhibidores de EGFR como agentes únicos o en combinación con quimioterapia y el cribado para el estudio iSCORE.

3. Estado funcional ECOG de 0 o 1.

4. Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses en el momento del consentimiento informado, según la evaluación del investigador.

5. Función orgánica adecuada, según se define a continuación:

i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L (estable, sin factores de crecimiento, dentro de las 4 semanas previas a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio).

ii. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L (no se permite la transfusión para alcanzar este nivel en las 2 semanas previas a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio).

iii. Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL (no se permite la transfusión para alcanzar este nivel en las 2 semanas previas a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio).

iv. Creatinina < 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 40 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault).

v. Niveles de AST y ALT ≤ 3 × LSN.

vi. Lipasa y amilasa < 1,5 × LSN.

vii. Nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina directa normal).

viii. Función tiroidea normal o con suplementación hormonal estable, según la evaluación del investigador.

ix. Albúmina > 28 g/dL.

x. Evaluación de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) con una FEVI documentada ≥ 50% mediante ecocardiografía transtorácica (ETT) dentro de los 6 meses previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.

6. Prueba de embarazo en suero u orina negativa en el momento del cribado para mujeres en edad fértil\*\*.

7. Uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces tanto en pacientes masculinos como femeninos durante todo el estudio y durante al menos 165 días para mujeres y 225 días para hombres después de la administración del último tratamiento, si existe riesgo de concepción. Consulte la sección 9.15 - Notificación de embarazo para obtener más detalles sobre los métodos anticonceptivos aceptables e inaceptables.

8. El paciente debe dar su consentimiento y ser elegible para someterse a biopsias secuenciales y de referencia obligatorias; en caso de que no se pueda obtener una muestra con un riesgo clínico aceptable, según el criterio del investigador, los pacientes aún pueden incluirse en el estudio. Los pacientes no deben estar anticoagulados en el momento de la biopsia ni tomar aspirina/clopidogrel durante los 7 días previos a la biopsia.

9. Resolución de los efectos agudos previos de la terapia hasta la gravedad basal o ≤ Grado 1, excepto por los eventos adversos que no constituyan un riesgo para la seguridad, según el criterio del investigador.

10. Consentimiento informado firmado y fechado.

11. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos. Los presos y los pacientes que están encarcelados involuntariamente están excluidos.

12. Presencia de enfermedad medible, según se define por los criterios RECIST v 1.1 para la evaluación de la respuesta \*\* Definido como una mujer premenopáusica capaz de quedar embarazada. Esto incluye a las mujeres que utilizan anticonceptivos orales, inyectables o mecánicos.

Criterios de exclusión

Los pacientes no son elegibles para el ensayo si se cumplen alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Terapia sistémica dentro de las 4 semanas previas a la administración prevista de la primera dosis del tratamiento del estudio.

2. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas o radioterapia dentro de los 14 días previos a la inclusión en el estudio. Se permite la radioterapia paliativa previa en lesiones metastásicas, siempre que se haya completado 48 horas antes de la inclusión en el estudio y exista al menos una lesión medible que no haya sido irradiada.

3. Participación en otros estudios que involucren fármacos de investigación dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio y/o durante la participación en el estudio.

4. Exposición previa a inhibidores de puntos de control inmunitarios o fármacos coestimulantes inmunitarios, como, entre otros, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PDL1, anti-PD-2, anti-KIR, anti-CD137, anti-LAG-3, anticuerpos anti-OX40 o agentes dirigidos a IDO o CXCR2.

5. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas (Grado ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0) a anticuerpos monoclonales o compuestos relacionados o cualquiera de sus componentes (por ejemplo, antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a fármacos formulados con polisorbato 80), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlado (definido como 3 o más características de asma parcialmente controlado).

6. Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por los siguientes: a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (por ejemplo, inyección intraarticular); b. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; c. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para una tomografía computarizada).

7. Infección activa que requiera terapia sistémica.

8. Cualquier neoplasia maligna activa, con la excepción del carcinoma in situ cervical, el carcinoma de piel no melanoma localizado u otros cánceres curables localmente, incluidos el cáncer de vejiga superficial, el carcinoma in situ de la próstata, el cuello uterino o la mama.

9. Infecciones agudas o crónicas significativas, que incluyen, entre otras:

• Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Prueba positiva para el antígeno de superficie del VHB y/o ARN de VHC confirmatorio (si la prueba de anticuerpos anti-VHC dio positivo).

10. Todos los pacientes con metástasis cerebrales, excepto aquellos que cumplan los siguientes criterios:

• Metástasis cerebrales que hayan sido tratadas localmente y que estén clínicamente estables durante al menos 2 semanas antes de la inclusión.
• No hay síntomas neurológicos en curso que estén relacionados con la localización cerebral de la enfermedad (las secuelas que son consecuencia del tratamiento de las metástasis cerebrales son aceptables).
• Los pacientes deben estar sin esteroides o con una dosis estable o descendente de <10 mg diarios de prednisona (o equivalente).

11. Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante de células madre alogénicas.

12. Cualquier enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

13. Enfermedad cardiovascular aguda o crónica no controlada o significativa, que incluye, entre otras:

1. Infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de los 6 meses previos al consentimiento.

2. Angina incontrolada dentro de los 3 meses previos al consentimiento.

3. Cualquier antecedente de arritmias clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes o fibrilación auricular mal controlada).

4. Prolongación del intervalo QTc > 480 mseg.

5. Antecedentes de otras enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas (es decir, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación funcional de la New York Heart Association [NYHA] III-IV, pericarditis, derrame pericárdico significativo, oclusión significativa de un stent coronario, trombosis venosa profunda mal controlada, etc.).

6. Necesidad de oxígeno suplementario diario relacionado con la enfermedad cardiovascular.

7. Antecedentes de dos o más IM o dos o más procedimientos de revascularización coronaria.

8. Pacientes con antecedentes de miocarditis, independientemente de la etiología.

14. Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 × LSN institucional. Se permitirá a los pacientes con niveles de TnT o TnI entre > 1 y 2 × LSN si los niveles repetidos en 24 horas son ≤ 1 × LSN. Si los niveles de TnT o TnI son > 1 a 2 × LSN en 24 horas, el paciente puede someterse a una evaluación cardíaca y se puede considerar para el tratamiento a discreción del investigador principal. Cuando los niveles repetidos en 24 horas no estén disponibles, se debe realizar una prueba repetida lo antes posible. Si los niveles repetidos de TnT o TnI más allá de las 24 horas son < 2 × LSN, el paciente puede someterse a una evaluación cardíaca y se puede considerar para el tratamiento, a discreción del investigador principal.

15. Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o evidencia radiológica de fibrosis pulmonar.

16. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa (NCI CTCAE v. 5.0 Grado > 1), excepto alopecia, neuropatía sensorial Grado ≤ 2, u otros Grados ≤ 2 que no constituyan un riesgo para la seguridad, según el criterio del investigador.

17. Embarazo o lactancia (las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 3 días previos al inicio del tratamiento y cada mes durante el tratamiento).

18. Abuso conocido de alcohol o drogas.

19. Otras condiciones médicas agudas o crónicas graves, que incluyen colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera adecuado para la inclusión en este estudio.

20. Cualquier afección psiquiátrica que impida la comprensión o la prestación de un consentimiento informado.

21. Vacunación dentro de las 4 semanas de la primera dosis de los fármacos del estudio y durante la participación en el ensayo, lo cual está prohibido, excepto por la administración de vacunas inactivadas.

22. Antecedentes confirmados de encefalitis, meningitis o convulsiones no controladas en el año previo al consentimiento informado.