Pembrolizumab en combinación con debio 1143 en el tratamiento del adenocarcinoma avanzado/metastásico de páncreas y colon.

Criterios de inclusión:

• Pacientes de ambos sexos, mayores de 18 años, en el momento de firmar el consentimiento informado.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de etapa III o IV (según la versión actual del American Joint Committee on Cancer (AJCC)) de Cáncer de páncreas ductal adenocarcinoma (PDAC) o etapa IV de Cáncer colorrectal (CRC).

Nota: los tumores endocrinos pancreáticos no son elegibles.

• Tratamiento previo en la etapa metastásica/avanzada: PDAC: al menos una línea de quimioterapia y CRC: al menos una línea de quimioterapia que contenga 5-FU, oxaliplatino, irinotecán, más bevacizumab si el paciente es elegible, más anti-EGFR si el CRC tiene RAS de tipo salvaje.
• Progresión radiológica documentada según RECIST V1.1 en el momento de la inclusión.
• Al menos una lesión medible según RECIST v1.1.
• Presencia de al menos una lesión tumoral con un diámetro ≥20 mm, visible mediante pruebas de imagen y accesible para una biopsia percutánea repetible (biopsias con aguja de calibre 18 o superior) que permita una biopsia con aguja gruesa (idealmente 4 muestras) sin un riesgo inaceptable de una complicación importante del procedimiento.

Nota: 1. No se permiten biopsias endoscópicas. 2. Los ganglios linfáticos, los pulmones y las lesiones diana de RECIST no son adecuados para biopsias de novo.

• Disponibilidad de una muestra representativa de tejido tumoral primario y/o metastásico fijado en formalina y embebido en parafina (FFPE) con un informe de patología asociado.

Nota: Las aspiraciones con aguja fina y las biopsias óseas no cumplen con el requisito de tejido tumoral.

Nota: Si se dispone de tejido adecuado de diferentes momentos (como el momento del diagnóstico inicial y el momento de la recurrencia de la enfermedad y/o múltiples tumores metastásicos), se debe dar prioridad al tejido recogido más recientemente (idealmente después de la terapia sistémica más reciente).

• Estado funcional ECOG (PS) 0 o 1 (ver Apéndice 1).
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Demostrar una función orgánica adecuada según lo definido en la tabla a continuación; todas las pruebas de laboratorio de cribado deben realizarse dentro de los 7 días previos a C1D1.

HEMATOLÓGICO: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 G/L; Plaquetas ≥ 100 G/L; Hemoglobina ≥ 9 g/dL (sin transfusión en los 7 días anteriores). RENAL: Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina según CKD-EPI ≤ 1,5 × Límite superior de lo normal (LSN) O ≥ 50 mL/min/1,73 m2. HEPÁTICO: Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN (excepto para pacientes con enfermedad de Gilbert, para quienes se acepta una bilirrubina total sérica ≤ 3 × LSN). O Bilirrubina directa ≤ LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 × LSN. ASAT y ALAT ≤ 3 × LSN (o ≤ 5 × LSN en caso de metástasis hepáticas o infiltración hepática). COAGULACIÓN: INR y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN. Nota: Esto solo es aplicable a pacientes que no estén recibiendo tratamiento anticoagulante: los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben estar en una dosis estable.

• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral.
• Período de eliminación mínimo para los siguientes tratamientos (= retraso mínimo entre la última dosis de estos tratamientos y C1D1): Quimioterapia, inhibidor de la tirosina quinasa o radioterapia: 2 semanas; Medicación inmunosupresora: 4 semanas, con las excepciones de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente; Cualquier agente de investigación: 5 vidas medias del agente de investigación con un mínimo de 2 semanas; Anticuerpos monoclonales: 4 semanas; Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta (excluyendo la resección de cáncer de piel o biopsia de cribado) o lesión traumática significativa: 2 semanas; Vacunas vivas: 4 semanas.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento del cribado y deben aceptar utilizar 2 métodos anticonceptivos eficaces desde el momento de la prueba de embarazo negativa hasta 120 días después de la última dosis de los fármacos del estudio.
• Los hombres fértiles deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos hasta 120 días después de la última dosis de los fármacos del estudio.
• Los pacientes deben comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito en la visita de cribado antes de cualquier procedimiento específico del protocolo. El paciente debe ser capaz y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según lo establecido en el protocolo.
• Los pacientes deben estar cubiertos por un seguro médico.

Criterios de exclusión:

• Pacientes susceptibles de recibir terapia con intención curativa.
• Paciente que participa en otro ensayo clínico con un producto medicinal.
• Pacientes con tumores con inestabilidad de microsatélites (MSI) alta o deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (MMR).
• Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos (es decir, > Grado 1 según NCI CTCAE v5.0, ver Apéndice 5) debido al tratamiento previo con agentes anticancerosos, con la excepción de la neuropatía de Grado 2, cualquier alopecia de cualquier grado o los valores de laboratorio presentados en los criterios I10.
• Pacientes que han recibido previamente terapia con un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTL-A4 o cualquier inhibidor de ICIs o IAP.
• Pacientes que tienen una neoplasia adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer cervical in situ que ha sido sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Pacientes con metástasis cerebrales activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen durante al menos cuatro semanas antes de C1D1 y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a la línea de base), no tengan evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento, y no estén utilizando esteroides (a dosis superiores a 10 mg/día de metilprednisolona o equivalente) durante al menos 4 semanas antes de C1D1.
• Pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune que requieran tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o con antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiera esteroides sistémicos (a dosis superiores a 10 mg/día de metilprednisolona o equivalente) o agentes inmunosupresores.
• Pacientes con antecedentes de (neumonitis no infecciosa) que requirió esteroides, evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.
• Pacientes con evidencia de infección activa que requiera terapia sistémica.
• Pacientes con antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del ensayo.
• Pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular descontrolada o clínicamente significativa: accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA Clase >2) o miocarditis en los 6 meses previos a la administración del primer fármaco del estudio.
• Paciente con antecedentes de trasplante de órganos, incluido el trasplante de células madre alogénicas.
• Pacientes que reciben o que serán tratados durante el período de tratamiento con uno de los siguientes tratamientos prohibidos: Cualquier quimioterapia sistémica, terapia dirigida o terapia biológica, incluido cualquier inmunoterapia no mencionada en este protocolo; Cualquier agente de investigación distinto de Debio-1143; Radioterapia; Vacunas vivas, cirugía mayor; Corticosteroides para cualquier propósito que no sea modular los síntomas de un evento de interés clínico o de sospecha etiología inmunológica. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede ser aprobado después de consultar con el patrocinador; Inhibidores o inductores fuertes de P-gp.
• Pacientes con hipersensibilidad al pembrolizumab o a cualquiera de sus excipientes.
• Pacientes con antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus Tuberculosis).
• Pacientes con: Hepatitis B activa (crónica o aguda; definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positiva en el momento del cribado) o hepatitis C activa. Los pacientes con anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC o infección por VIH.
• Pacientes con trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Pacientes que estén embarazadas o amamantando, o que tengan previsto concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de cribado hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.