Ensayo de fase I con defactinib y VS-6766.

Criterios de inclusión:

1. Escalada de dosis:

Tumores sólidos histológica o citológicamente confirmados, refractarios al tratamiento convencional, o para los cuales no existe terapia convencional o el paciente la rechaza, enriqueciendo así la población de pacientes con tumores sólidos con mutación en RAS.

Expansión de dosis:

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado histológica o citológicamente confirmado con una mutación documentada en KRAS, refractario al tratamiento convencional, o para el cual no existe terapia convencional o el paciente la rechaza (20 pacientes).

O Cáncer de ovario seroso de bajo grado avanzado histológica o citológicamente confirmado, refractario al tratamiento convencional, o para el cual no existe terapia convencional o el paciente la rechaza (20 pacientes).

O Cáncer colorrectal (CCR) avanzado histológica o citológicamente confirmado con una mutación documentada en RAS, refractario al tratamiento convencional, o para el cual no existe terapia convencional o el paciente la rechaza (10 pacientes).

O Tumores sólidos con mutación en RAS histológica o citológicamente confirmados, refractarios al tratamiento convencional, o para los cuales no existe terapia convencional o el paciente la rechaza. El paciente debe tener enfermedad susceptible de biopsia, estar dispuesto y haber dado su consentimiento para someterse a biopsias en tres momentos diferentes (6 pacientes).

O Cáncer de páncreas avanzado o cáncer de páncreas metastásico histológica o citológicamente confirmado, refractario al tratamiento convencional, o para el cual no existe terapia convencional o el paciente la rechaza (10 pacientes).

O Subtipo endometrioide de cánceres ginecológicos (ovario, endometrio, relacionado con la endometriosis) con una mutación documentada en RAS o RAF, refractario al tratamiento convencional, o para el cual no existe terapia convencional o el paciente la rechaza (10 pacientes).

O Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado histológica o citológicamente confirmado con una mutación específica documentada en KRAS G12V, refractario al tratamiento convencional, o para el cual no existe terapia convencional o el paciente la rechaza (10 pacientes).

2. Esperanza de vida prevista de al menos 12 semanas.

3. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 o 1 (Apéndice 1).

4. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación. Estas mediciones deben realizarse en el plazo de una semana (del día -7 al día 1) antes de que el paciente participe en el ensayo.

Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN). Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x (LSN), a menos que estén elevadas debido al tumor, en cuyo caso se permite hasta 5 x LSN.

Ya sea:

Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 mL/min (valor no corregido).

O:

Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.

5. Hombres y mujeres mayores de 18 años.

6. Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y capacidad para cooperar con el tratamiento y el seguimiento.

7. Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento.

8. Escalada de dosis: Enfermedad medible según RECIST 1.1 o enfermedad evaluable. Todos los estudios de radiología deben realizarse en el plazo de 28 días antes de la inscripción.

Expansión de dosis: Enfermedad medible según RECIST 1.1, todos los estudios de radiología deben realizarse en el plazo de 28 días antes de la inscripción.

9. Intervalo QT corregido (QTc) < 470 ms (calculado mediante la fórmula de corrección de Fridericia, promediado en 3 ECG).

10. Acepta el uso de tejido parafínico archivado y tiene tejido tumoral archivado disponible.

Criterios de exclusión:

1. Radioterapia (excepto por razones paliativas), terapia endocrina, terapia biológica, inmunoterapia o quimioterapia durante las cuatro semanas anteriores (seis semanas para nitrosoureas, mitomicina C) al tratamiento.

2. Manifestaciones tóxicas persistentes de tratamientos previos. Las excepciones a esto son la alopecia o ciertas toxicidades de grado 1, que, en opinión del Investigador y del DDU, no deben excluir al paciente.

3. Metástasis cerebrales centrales conocidas, no tratadas o activas (en progresión o que requieran corticosteroides para el control sintomático). Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales tratadas son elegibles, siempre que cumplan todos los siguientes criterios:

• Existe enfermedad evaluable o medible fuera del SNC.
• Demostración radiográfica de mejoría tras la finalización de la terapia dirigida al SNC y no hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y la evaluación de la enfermedad basal durante al menos 28 días.

4. Capacidad para quedar embarazada (o ya embarazada o en período de lactancia). Sin embargo, se considerará elegible a aquellas pacientes que tengan una prueba de embarazo en suero o en orina negativa antes de la inscripción y que acepten utilizar dos métodos de anticoncepción médicamente aprobados (anticoncepción hormonal oral, inyectada o implantada y preservativo, dispositivo intrauterino y preservativo, diafragma con gel espermicida y preservativo) desde el momento del consentimiento, durante el ensayo y durante seis meses después.

5. Pacientes varones con parejas en edad fértil (a menos que acepten tomar medidas para no tener hijos utilizando una forma de anticoncepción médicamente aprobada [preservativo más espermicida] durante el ensayo y durante seis meses después). Se debe aconsejar a los hombres con parejas embarazadas o en período de lactancia que utilicen métodos de anticoncepción de barrera (por ejemplo, preservativo más gel espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.

6. Cirugía mayor en el plazo de 4 semanas antes de la inclusión en el estudio (excluyendo la colocación de acceso vascular), o cirugía menor en el plazo de 2 semanas antes de la inclusión en el estudio y de la cual el paciente aún no se ha recuperado.

7. Tratamiento con warfarina. Los pacientes que toman warfarina para la trombosis venosa profunda/embolia pulmonar pueden cambiar a heparina de bajo peso molecular (HBPM).

8. Antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert.

9. Pancreatitis aguda o crónica.

10. Alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada.

11. Se sabe que son serológicamente positivos para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

12. Pacientes con incapacidad para tragar medicamentos orales o absorción gastrointestinal alterada debido a gastrectomía o enfermedad inflamatoria intestinal activa.

13. Enfermedades oculares concurrentes:

1. Pacientes con antecedentes de glaucoma, antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR), factores predisponentes para la OVR, incluida la hipertensión no controlada, la diabetes no controlada.

2. Paciente con antecedentes de patología retiniana o evidencia de patología retiniana visible que se considera un factor de riesgo para la OVR, presión intraocular > 21 mm Hg medida por tonometría, u otra patología ocular significativa, como anomalías anatómicas que aumentan el riesgo de OVR.

3. Pacientes con antecedentes de erosión corneal (inestabilidad del epitelio corneal), degeneración corneal, queratitis activa o recurrente y otras formas de afecciones inflamatorias oculares graves.

14. Insuficiencia cardíaca congestiva concurrente, antecedentes de enfermedad cardíaca de clase III/IV (Asociación Cardíaca de Nueva York [NYHA] - consulte el Apéndice 4), infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables, angina inestable o enfermedad pulmonar obstructiva grave.

15. Pacientes expuestos a inhibidores potentes del CYP3A4 y a inhibidores potentes del CYP2C9 en el plazo de 7 días antes de la primera dosis.

Nota: Dado que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica, como el Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información.

16. Es un participante o planea participar en otro ensayo clínico interventional, mientras participa en este ensayo de fase I de VS-6766 en combinación con defactinib. La participación en un ensayo clínico observacional sería aceptable.

17. Síntomas de COVID-19 y/o infección actual documentada por COVID-19 (se puede volver a evaluar al paciente para determinar su elegibilidad después de una recuperación completa y una prueba de COVID-19 negativa).

18. Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, no convierta al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico.