SL-279252 (PD1-Fc-OX40L) en pacientes con tumores sólidos avanzados o linfomas.

Criterios de inclusión:

Los participantes solo podrán ser incluidos en el estudio si se cumplen todos los siguientes criterios.

1. El sujeto ha aceptado voluntariamente participar proporcionando el consentimiento informado por escrito, de acuerdo con las directrices de la ICH/GCP y la normativa local aplicable.

2. El sujeto presenta un diagnóstico histológicamente confirmado de uno de los siguientes tumores avanzados localmente irresecables o metastásicos: melanoma, cáncer de pulmón no microcítico (escamoso, adenocarcinoma o adenoescamoso), cáncer urotelial, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer cervical de células escamosas, adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica, carcinoma de células escamosas del canal anal, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de células renales, linfoma de Hodgkin y tumores sólidos con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (MMRD), excluyendo los tumores del SNC. Los resultados de las pruebas de MSI y MMRD según el protocolo institucional son aceptables.

• Cánceres de cabeza y cuello: Los sujetos deben tener tumores primarios localizados en la orofaringe, cavidad oral, hipofaringe o laringe. Se excluyen los tumores primarios de la nasofaringe, seno maxilar, senos paranasales y tumores primarios de origen desconocido.
• Cánceres de pulmón no microcíticos: Se excluyen los sujetos con una mutación activadora conocida de EGFR o una fusión de ALK.

3. El sujeto debe haber recibido, ser intolerante o no ser elegible para la terapia estándar (según las directrices y aprobaciones locales) o tener un tumor maligno para el cual no existe una terapia aprobada considerada como el tratamiento estándar.

4. Edad igual o superior a 18 años.

5. Tiene un índice de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 o 1.

6. Presenta enfermedad medible según iRECIST (tumores sólidos) o RECIL 2017 (linfoma). Consulte las secciones 16.6 y 16.7 del Apéndice para obtener más detalles sobre los criterios de enfermedad medible.

7. Tiene una esperanza de vida superior a 12 semanas.

8. Los valores de laboratorio deben cumplir los siguientes criterios. Parámetro de laboratorio Valor límite

• Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 0,8 x 109/litro (L)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sin soporte con factores de crecimiento
• Recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/L

Parámetro de laboratorio Valor límite

• Hemoglobina (Hgb) > 9,0 g/dL sin transfusiones de sangre durante al menos 5 días antes del día 1 (D1) del producto de investigación (PI; SL-279252)
• Depuración de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault modificado)
• ALT/AST ≤ 3 x LSN
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN; se permite a los sujetos con hiperbilirrubinemia indirecta aislada si la proporción de bilirrubina directa es <35% y la bilirrubina total es ≤ 3,0 x LSN
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) mediante ecocardiograma (ECHO) ≥ límite inferior normal (LIN) según el umbral institucional. Si el LIN no está definido para una institución determinada, la fracción de eyección debe ser ≥ 50%.

9. Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas del D1 del PI. NOTA: FCBP a menos que estén quirúrgicamente esterilizadas (es decir, se hayan sometido a una histerectomía completa, ligadura/oclusión bilateral de las trompas, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral), tengan una condición congénita o adquirida que impida la fertilidad o hayan pasado por la menopausia natural durante al menos 12 meses consecutivos (consulte la sección 16.2 del Apéndice para obtener más detalles). Debe proporcionarse documentación del estado posmenopáusico. Las FCBP deben utilizar un método anticonceptivo aceptable (consulte la sección 16.2 del Apéndice) para evitar el embarazo durante el tratamiento y durante 30 días (lo que supera las 5 vidas medias) después de la última dosis del PI. Las FCBP deben comenzar a utilizar un método anticonceptivo aceptable al menos 14 días antes del D1 del PI.

10. Los sujetos masculinos con parejas femeninas deben tener azoospermia debido a una vasectomía previa o una condición médica subyacente o deben aceptar utilizar un método anticonceptivo aceptable durante el tratamiento y durante 30 días (lo que supera las 5 vidas medias) después de la última dosis de SL-279252 (consulte la sección 16.2 del Apéndice). Los sujetos masculinos en edad reproductiva deben comenzar a utilizar un método anticonceptivo aceptable al menos 14 días antes del D1 del tratamiento con SL-279252, según la sección 16.2 del Apéndice.

11. Todos los eventos adversos (EA) resultantes de la inmunoterapia antitumoral previa deben haberse resuelto (NOTA: las excepciones incluyen la alopecia, el vitíligo y las endocrinopatías tratadas adecuadamente con terapia de reemplazo hormonal).

• Los sujetos que fueron suspendidos de la terapia previa con inhibidores de PD-1/L1 debido a eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario no son elegibles.

12. Recuperación de las toxicidades de los tratamientos antineoplásicos previos, incluida la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia o cualquier otra terapia antineoplásica, hasta la línea de base o ≤ Grado 1. (NOTA: se pueden permitir toxicidades de bajo grado (por ejemplo, alopecia, ≤ linfopenia de grado 2, ≤ hipomagnesemia de grado 2, ≤ neuropatía de grado 2) a discreción del investigador si se considera clínicamente insignificante. Consulte con el monitor médico del patrocinador para analizar estos casos).

Criterios de exclusión:

Los participantes se excluyen del estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:

1. Ha recibido más de dos regímenes de tratamiento previos que contienen inhibidores de puntos de control (el régimen se refiere a la monoterapia o a las inmunoterapias combinadas) o ha recibido tratamiento previo con un agonista de OX40.

• No es necesario que los sujetos hayan recibido terapia previa con inhibidores de PD-1/L1.

2. Refractario a la última terapia basada en inhibidores de PD-1/L1, lo que se define como progresión de la enfermedad dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento.

• Los sujetos deben haber presentado un beneficio clínico (enfermedad estable o respuesta) a la última terapia basada en inhibidores de PD-1/L1 durante al menos tres meses para ser elegibles.

3. Cualquier terapia antitumoral dentro de los intervalos de tiempo que se indican a continuación, antes de la primera dosis (D1) de SL-279252.

Terapia Período de suspensión Quimioterapia 3 semanas Terapia hormonal 3 semanas Inhibidor de PD-1/L1 y otras inmunoterapias no especificadas 3 semanas Vacuna tumoral 4 semanas Terapia celular 8 semanas Otros anticuerpos monoclonales o terapias biológicas 3 semanas Cirugía mayor 2 semanas Radiación (excepto con fines paliativos, que no requiere un período de suspensión) 2 semanas

4. Se prohíbe la quimioterapia, la inmunoterapia, la terapia biológica o la terapia hormonal concomitantes. El uso concomitante de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer es aceptable.

5. El uso de corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores, actuales o dentro de los 14 días del D1 del PI, con las siguientes excepciones (es decir, se permite lo siguiente durante el tratamiento o dentro de los 14 días del D1 del PI):

• Corticosteroides tópicos, intranasales, inhalados, oftálmicos o intraarticulares
• Dosis fisiológicas de esteroides de reemplazo (por ejemplo, para insuficiencia suprarrenal) siempre que ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente
• Premedicación con esteroides para reacciones de hipersensibilidad (RHS; por ejemplo, reacción al contraste intravenoso)

6. Recepción de una vacuna atenuada viva dentro de los 28 días del D1 del PI.

7. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune (la enfermedad autoinmune no se refiere a los irAE; para los irAE, consulte el criterio de inclusión n.º 11). Las excepciones incluyen la diabetes tipo I, el vitíligo, la alopecia areata o el hipo/hipertiroidismo.

8. Neumonitis activa (es decir, inducida por fármacos, fibrosis pulmonar idiopática, inducida por radiación, etc.).

9. Infección activa o en curso (por ejemplo, no se administra terapia antimicrobiana sistémica para el tratamiento de la infección dentro de los 5 días del D1 del PI).

10. Úlcera péptica o gastritis sintomática, diverticulitis activa u otra enfermedad gastrointestinal (GI) grave asociada con diarrea dentro de los 6 meses del D1 del PI.

11. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada, que incluya cualquiera de las siguientes:

• Miocarditis
• Angina inestable dentro de los 6 meses del D1 del PI
• Infarto de miocardio agudo dentro de los 6 meses del D1 del PI
• Hipertensión no controlada
• Insuficiencia cardíaca congestiva de la Clase II, III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA)
• Arritmias cardíacas clínicamente significativas (sintomáticas) (por ejemplo, taquicardia ventricular sostenida, bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado sin un marcapasos, colapso circulatorio que requiere soporte vasopresor o inotrópico, o arritmia que requiere terapia)

12. Metástasis no tratadas en el sistema nervioso central (SNC) o leptomeningeal. Los sujetos con metástasis en el SNC tratadas deben haber completado el tratamiento definitivo (radioterapia y/o cirugía) > 2 semanas antes del D1 del PI y ya no deben requerir esteroides.

13. Mujeres que estén amamantando.

14. Enfermedad psiquiátrica/circunstancias sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio y aumentarían sustancialmente el riesgo de EA o comprometerían la capacidad de proporcionar el consentimiento informado por escrito.

15. Otra neoplasia maligna que requiera tratamiento activo y que, en opinión del investigador y del patrocinador, interfiera con el seguimiento de las evaluaciones radiológicas de la respuesta al PI.

16. Se ha sometido a un trasplante de células madre alogénicas o un trasplante de órganos.

17. Antecedentes conocidos o prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana, o prueba positiva para el virus de la hepatitis B (positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o el virus de la hepatitis C ([HCV]; si la prueba de anticuerpos contra el HCV (Ab) es positiva, se debe verificar la presencia de ácido ribonucleico del HCV [ARN]).

• (NOTA: Virus de la hepatitis B (VHB): Los sujetos que son positivos para los anticuerpos contra el antígeno del núcleo del VHB [HBcAb], pero negativos para el HBsAg, son elegibles para la inscripción. HCV: Los sujetos que son positivos para los anticuerpos contra el HCV (HCV Ab), pero negativos para el ARN del HCV, son elegibles para la inscripción).