Neratinib + Valproato en Tumores Sólidos Avanzados, con una Cohorte de Expansión en Cáncer con Mutación en Ras.

Criterios de inclusión:

• Fase 1 - Fase de escalada de dosis: Tumor sólido avanzado que ha progresado durante o después del tratamiento con terapias aprobadas o para el cual no existe una terapia eficaz estándar disponible.
• Fase 2 - Fase de expansión de dosis: Uno de los siguientes tumores sólidos avanzados que presenta una mutación en RAS y ha progresado durante o después del tratamiento con al menos una terapia aprobada o para el cual no existe una terapia eficaz estándar disponible:
• Cáncer de colon con una mutación en RAS
• Cáncer de páncreas con una mutación en RAS
• Otro tumor sólido con mutación en RAS
• Melanoma ocular, que incluye el melanoma que se desarrolla en la esclera, la retina, la úvea (iris, capa coroidea y capa ciliar) o la conjuntiva u otros cánceres con una mutación en GNAQ o GNA11
• Enfermedad medible según RECIST v1.1
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1
• Función medular ósea adecuada
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3
• Plaquetas ≥ 100.000/mm3
• Hemoglobina > 9 g/dL (sin transfusión)
• Función renal adecuada
• Creatinina ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN) para el laboratorio o aclaramiento de creatinina calculado o real ≥ 60 mL/min
• Función hepática adecuada
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN para el laboratorio. Excepción: si un paciente tiene un síndrome de Gilbert documentado y una bilirrubina total > 1,5 x LSN para el laboratorio, se puede renunciar al requisito de bilirrubina total, siempre que la bilirrubina directa esté dentro de los límites normales (WNL) para el laboratorio.
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x LSN para el laboratorio
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x LSN para el laboratorio
• Nota: para las cohortes de expansión, en pacientes con metástasis hepáticas documentadas, los requisitos de AST y ALT serán ≤ 5 x LSN para el laboratorio
• Toxicidades no hematológicas de terapias oncológicas previas resueltas a ≤ grado 1, excepto las toxicidades residuales crónicas que, en opinión del investigador, no son clínicamente relevantes dadas las perfiles de seguridad/toxicidad conocidos de neratinib y valproato de sodio (por ejemplo, alopecia, cambios en la pigmentación, endocrinopatías estables, neuropatía, toxicidades cutáneas)
• La relación internacional normalizada (INR) es ≤ 1,5 y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN para el laboratorio
• Una mujer con potencial de fertilidad (WCBP), definida como una mujer que tiene < 60 años y no se ha sometido a una histerectomía, debe tener una prueba de embarazo en suero negativa documentada dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio
• WCBP y un paciente masculino con una pareja que es WCBP deben aceptar utilizar un método aceptado médicamente para prevenir el embarazo durante la duración del tratamiento del estudio y durante 2 meses después de la finalización del tratamiento del estudio
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterios de exclusión:

• Metástasis meníngeas conocidas actuales o previas. Metástasis cerebrales conocidas que son sintomáticas o no tratadas. Nota: los pacientes con metástasis cerebrales conocidas que son asintomáticos y han tenido imágenes postratamiento que indican enfermedad cerebral estable son elegibles. Tenga en cuenta que las imágenes cerebrales en pacientes con metástasis cerebrales conocidas son necesarias dentro de las 8 semanas previas al inicio de la terapia del estudio.
• Cualquier agente de investigación dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio
• Terapia previa con neratinib
• Diarrea activa no controlada que provoca deshidratación o alteraciones electrolíticas que no se pueden controlar fácilmente con la reposición oral
• Incapacidad para tragar medicamentos
• Afección de malabsorción conocida o sospechada u obstrucción. Nota: se permite el uso de suplementos de enzimas pancreáticas para controlar la malabsorción
• Incapacidad para cambiar los medicamentos de la siguiente manera: antiácidos (por ejemplo, carbonato de calcio): dosis al menos 3 horas después de la administración de neratinib. Antagonistas de los receptores H2: la dosis debe administrarse al menos 2 horas después o 10 horas antes de la administración de neratinib
• Presión arterial sistólica en reposo (BP) < 100 mmHg
• Enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa, que incluya cualquiera de las siguientes:
• Angina inestable (por ejemplo, síntomas anginosos en reposo) o inicio de angina dentro de los 3 meses previos al inicio del tratamiento del estudio
• Infarto de miocardio diagnosticado dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio
• Arritmias cardíacas que requieren terapia antiarrítmica distinta de los betabloqueantes
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA)
• Trastorno convulsivo que requiere un medicamento antiepiléptico inductor de enzimas (EIAED)
• Infección grave (es decir, ≥ grado 3) no controlada
• Infección crónica o activa por hepatitis B o C con niveles elevados de transaminasas
• Derrame pleural o ascitis que provoca compromiso respiratorio (es decir, ≥ disnea de grado 2)
• Trastorno mitocondrial conocido causado por mutaciones en la ADN polimerasa gamma mitocondrial (γ)
• Trastornos del ciclo de la urea conocidos
• Tratamiento continuo planificado con otros fármacos que se considere que pueden tener interacciones adversas con alguno de los medicamentos incluidos en el tratamiento del estudio:
• Cosintropina
• Inhibidores de la bomba de protones (IBP)
• Sustratos de alto riesgo de la glicoproteína P (P-gp) (por ejemplo, digoxina, dabigatrán, fexofenadina). Otros anticoagulantes no se consideran sustratos de alto riesgo de P-gp
• Inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A4. Los ejemplos de inhibidores clínicos e inductores clínicos para el metabolismo mediado por P450 y la clasificación de interacciones fuertes, moderadas y débiles están disponibles en el sitio web de la FDA, tablas 3-2 y 3-3: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm. Nota: si se han utilizado dichos medicamentos, los pacientes deben haber interrumpido estos agentes ≥ 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio
• Embarazo o lactancia
• Afección médica, psicológica o social que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo del paciente o limitar el cumplimiento del paciente con los requisitos del estudio