Estudio de IDE196 en pacientes con tumores sólidos que presentan mutaciones en GNAQ/11 o fusiones en PRKC.

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener ≥18 años y ser capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito.
• Diagnóstico de lo siguiente:

o MUM: Melanoma uveal con enfermedad metastásica confirmada por histología o citología. La enfermedad metastásica puede ser que no haya recibido tratamiento previo o haber progresado después del tratamiento más reciente. Si el tratamiento más reciente fue un agente de inmuno-oncología, la progresión de la enfermedad debe estar confirmada.

\- Si un paciente no ha recibido tratamiento previo y es positivo para el antígeno leucocitario humano (HLA)-A\*02:01\*\*\*, se requiere documentación que justifique por qué el tratamiento con tebentafusp no es el enfoque de tratamiento de primera línea ideal o que el paciente no tolera el tebentafusp.

\*\*\*Para ser incluido en el grupo positivo para HLA-A\*02:01, el estado de HLA debe estar documentado por los resultados de las pruebas de un laboratorio certificado por CAP/CLIA.

• Enfermedad medible según RECIST v1.1
• Grupo de Cooperación Oncológica del Este ≤1 y una esperanza de vida prevista de >3 meses
• Función orgánica adecuada en la evaluación inicial
• Medidas anticonceptivas adecuadas para pacientes masculinos y femeninos no esterilizados en edad fértil

Criterios de inclusión adicionales para la combinación con crizotinib:

• La quimioterapia previa u otras terapias aplicables o las cirugías mayores deben haberse completado al menos 4 semanas antes del inicio del crizotinib.
• Los pacientes con neuropatía periférica preexistente pueden incluirse si es de grado 1 o inferior, antes del inicio del crizotinib. Pacientes elegibles para biopsia.
• Lesión(es) accesible(s) que permitan un total de al menos dos biopsias sin un riesgo inaceptable de una complicación procedimental significativa.

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con un inhibidor de PKC
• Tumores MSI-H/dMMR conocidos que no hayan recibido previamente inhibidores de puntos de control inmunitarios
• Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas
• Eventos adversos de la terapia antitumoral previa que no se hayan resuelto
• Enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C conocidos
• Infección activa que requiera tratamiento continuo
• Cirugía o radioterapia reciente
• Gastrectomía previa o resección del intestino superior o cualquier otro trastorno o defecto gastrointestinal
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Función cardíaca alterada
• Tratamiento con medicamentos prohibidos que no se puedan suspender antes de la inclusión en el estudio
• Para los pacientes que reciben la formulación de IDE196 en polvo en cápsulas (PIC) o crizotinib, alergia a productos cárnicos de mamíferos y gelatina

Criterios de exclusión adicionales para la combinación con crizotinib:

• Terapia previa dirigida directamente a ALK, MET o ROS1
• Compresión de la médula espinal
• Antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial
• Antecedentes de síncope
• Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares ≤12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

Subestudio de farmacocinética (opcional) con pravastatina. Criterios de exclusión adicionales:

• Haber tomado cualquier dosis de estatina o inhibidor de la proteína transportadora de aniones orgánicos en los 7 días previos a la inclusión en el estudio y no poder suspenderlos hasta el día 2 del ciclo (C2D1).
• Haber tomado medicamentos que interfieran con la absorción, el metabolismo o la eliminación de la pravastatina.
• Cualquier contraindicación asociada al uso de estatinas o componente de hipersensibilidad a la pravastatina.
• Enfermedad hepática activa.

Subestudio de cóctel DDI. Criterios de exclusión adicionales:

• Tratamiento con bupropión, repaglinida, flurbiprofeno, omeprazol, esomeprazol, midazolam y dabigatrán etexilato en los 7 días previos al día -1 del ciclo 1.
• Ingesta de suplementos vitamínicos que contengan vitamina B6 (piridoxina), pomelo/jugo de pomelo o jugo de naranja de Sevilla en los 7 días previos al día -1 del ciclo 1.
• La ingesta de cualquier inhibidor fuerte o moderado de CYP2B6, CYP2C1, CYP2C9, CYP2C10 y OAT3 está prohibida en los 7 días o en los 5 semividas, lo que sea más largo, antes del día -1 del ciclo 1.
• Los inhibidores moderados y fuertes de CYP2A4/5 o P-gp están prohibidos en los 7 días o en las 5 semividas, lo que sea más largo, antes del día -1 del ciclo 1.
• La ingesta de inductores fuertes o moderados de CYP3A4/5, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o OAT3 está prohibida durante 15 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes del día -1 del ciclo 1.