Binimetinib y palbociclib o TAS-102 en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico o irresecable con mutaciones en los genes KRAS y NRAS.

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica de cáncer colorrectal metastásico y/o irresecable
• Mutación documentada en KRAS o NRAS (codón 12, 13, 59, 61, 117 o 146) en tejido tumoral del sitio primario o metastásico, evaluada por un laboratorio certificado por la Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Enfermedad medible
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1
• Tratamiento previo con quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, y una terapia biológica anti-VEGF
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (obtenido <= 14 días antes del registro/aleatorización, a menos que se indique lo contrario)
• Recuento de plaquetas >= 75 x 10^9/L sin transfusiones (obtenido <= 14 días antes del registro/aleatorización, a menos que se indique lo contrario)
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (obtenida <= 14 días antes del registro/aleatorización, a menos que se indique lo contrario)
• Bilirrubina total <= 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN) (obtenida <= 14 días antes del registro/aleatorización, a menos que se indique lo contrario)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <= 2,5 x LSN; <= 5,0 x LSN si se conocen metástasis hepáticas (obtenida <= 14 días antes del registro/aleatorización, a menos que se indique lo contrario)
• Creatinina sérica <= 1,5 mg/dL O aclaramiento de creatinina calculado >= 50 mL/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (obtenida <= 14 días antes del registro/aleatorización, a menos que se indique lo contrario)
• Prueba de embarazo con beta-hCG sérica negativa realizada <= 7 días antes del registro/aleatorización, solo para mujeres en edad fértil
• Capacidad para tragar cápsulas sin afecciones quirúrgicas o anatómicas que impidan que el paciente trague y absorba medicamentos orales
• Capacidad y disposición para proporcionar consentimiento informado por escrito y cumplir con los requisitos del protocolo
• Capacidad y disposición para regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de seguimiento activo del estudio)

• NOTA: Durante la fase de seguimiento activo de un estudio (es decir, tratamiento y observación activos), los participantes deben estar dispuestos a regresar a la institución de consentimiento para el seguimiento
• Disposición para proporcionar muestras de sangre y tejido para fines de investigación correlativa obligatoria
• El investigador considera que el paciente tiene la iniciativa y los medios para cumplir con el protocolo (tratamiento y seguimiento)
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CROSSOVER: Confirmación histológica de cáncer colorrectal metastásico y/o irresecable
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CROSSOVER: Mutación documentada en KRAS o NRAS (codón 12, 13, 59, 61, 117 o 146) en tejido tumoral del sitio primario o metastásico, evaluada por un laboratorio certificado por CLIA
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CROSSOVER: Enfermedad medible
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CROSSOVER: Estado funcional ECOG de 0 o 1
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CROSSOVER: Tratamiento previo con quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, y una terapia biológica anti-VEGF
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CROSSOVER: ANC >= 1,5 x 10^9/L (obtenido <= 28 días de la re-inscripción, a menos que se indique lo contrario)
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CROSSOVER: Recuento de plaquetas >= 75 x 10^9/L sin transfusión (obtenido <= 28 días de la re-inscripción, a menos que se indique lo contrario)
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CROSSOVER: Hgb >= 9 g/dL (obtenido <= 28 días de la re-inscripción, a menos que se indique lo contrario)
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CROSSOVER: Bilirrubina total <= 1,5 x LSN (obtenida <= 28 días de la re-inscripción, a menos que se indique lo contrario)
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CROSSOVER: AST y ALT <= 2,5 x LSN; <= 5,0 x LSN si se conocen metástasis hepáticas (obtenida <= 28 días de la re-inscripción, a menos que se indique lo contrario)
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CROSSOVER: Creatinina sérica <= 1,5 mg/dL O aclaramiento de creatinina calculado >= 50 mL/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (obtenida <= 28 días de la re-inscripción, a menos que se indique lo contrario)
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CROSSOVER: Prueba de embarazo con beta-hCG sérica negativa realizada <= 7 días antes de la re-inscripción, solo para mujeres en edad fértil
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CROSSOVER: Capacidad para tragar cápsulas sin afecciones quirúrgicas o anatómicas que impidan que el paciente trague y absorba medicamentos orales
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CROSSOVER: Capacidad y disposición para proporcionar consentimiento informado por escrito y cumplir con los requisitos del protocolo
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CROSSOVER: Capacidad y disposición para regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de seguimiento activo del estudio)

• NOTA: Durante la fase de seguimiento activo de un estudio (es decir, tratamiento y observación activos), los participantes deben estar dispuestos a regresar a la institución de consentimiento para el seguimiento
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CROSSOVER: Disposición para proporcionar muestras de sangre para fines de investigación correlativa obligatoria
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE CROSSOVER: El investigador considera que el paciente tiene la iniciativa y los medios para cumplir con el protocolo (tratamiento y seguimiento)

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con fármacos dirigidos a BRAF, MEK, ERK o la familia CDK

• NOTA: Para los fines del presente protocolo, se permite el tratamiento previo con regorafenib
• Tratamiento previo con trifluridina/tipiracil (TAS-102)
• Embarazo o lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la finalización de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva
• Mujeres en edad fértil

• NOTA: se define como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que acepten utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el estudio y durante 8 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio
• NOTA: Se considera que las mujeres están en la posmenopausia y no están en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (por ejemplo, edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotor) o si se han sometido a ooferectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas >= 42 días antes del registro/aleatorización. En caso de ooferectomía sola, solo cuando se haya confirmado el estado reproductivo de la mujer mediante la evaluación de los niveles hormonales de seguimiento, se considera que no está en edad fértil
• Hombres sexualmente activos

• NOTA: a menos que acepten utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el estudio y durante 12 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio y no deben tener un hijo en este período
• Cualquier metástasis cerebral sintomática

• NOTA: Se permite a los pacientes que hayan recibido o no tratamiento previo para esta afección y que estén asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides y antiepilépticos. Las metástasis cerebrales deben ser estables durante >= 4 semanas antes del registro/aleatorización, con imágenes (por ejemplo, resonancia magnética [RM] o tomografía computarizada [TC]) que demuestren que no hay evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en el momento del registro/aleatorización
• Tratamiento previo <= 21 días antes del registro/aleatorización con cualquier otra quimioterapia, inhibidor de moléculas pequeñas (por ejemplo, regorafenib), anticuerpo monoclonal, inmunoterapia o radioterapia

• NOTA: Todas las toxicidades de la terapia previa deben ser <= grado 1 (o <= grado 2 para neuropatía periférica o alopecia)
• Función cardiovascular alterada o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluyendo cualquiera de las siguientes:

• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, bypass coronario, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes del registro/aleatorización
• Insuficiencia cardíaca crónica sintomática (es decir, grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o alteración de la conducción < 6 meses antes del registro/aleatorización, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50% determinada por una gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) o ecocardiograma <= 28 días antes del registro/aleatorización
• Hipertensión no controlada, definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica >= 150 mmHg o presión arterial diastólica >= 100 mmHg a pesar de la terapia actual
• Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares <= 12 semanas antes del registro/aleatorización. Ejemplos incluyen ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar hemodinámicamente significativas

• Nota: Los pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no provoquen inestabilidad hemodinámica pueden ser incluidos siempre que estén con una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 4 semanas
• Nota: Los pacientes con eventos tromboembólicos relacionados con catéteres permanentes u otros procedimientos pueden ser incluidos
• Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica <= 6 meses antes del registro/aleatorización
• Serología positiva conocida para el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), infección activa por hepatitis B y/o infección activa por hepatitis C
• Pacientes que presenten trastornos neuromusculares asociados con niveles elevados de creatina fosfoquinasa (CPK) (por ejemplo, miositis inflamatoria, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal crónica o enfermedad de Crohn que requiera intervención médica (medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores o cirugía) <= 12 meses antes del registro/aleatorización
• Función o enfermedad gastrointestinal alterada que pueda alterar significativamente la absorción de binimetinib o palbociclib (por ejemplo, enfermedad ulcerosa, vómitos incontrolados, síndrome de malabsorción, resección de intestino delgado con disminución de la absorción intestinal), según el criterio del investigador
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales para OVR (por ejemplo, glaucoma o hipertensión ocular no controlados, antecedentes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad)
• Enfermedad leptomeníngea
• Hipersensibilidad conocida a los componentes de los fármacos del estudio o sus análogos
• Enfermedad médica, psiquiátrica, abuso de sustancias o trastorno cognitivo conocido que pueda comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, según el criterio del investigador
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor <= 21 días antes del registro/aleatorización o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dichos procedimientos
• Cualquier otra comorbilidad, enfermedad sistémica u otra enfermedad concurrente grave que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea adecuado para participar en este estudio o interfiera significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos
• Malignidad previa o concurrente <= 3 años antes del registro/aleatorización con las siguientes excepciones:

• Carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas de la piel tratado adecuadamente
• Cáncer superficial de vejiga
• Neoplasia intraepitelial prostática
• Carcinoma in situ del cuello uterino
• Otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de recurrencia durante >= 3 años antes del registro/aleatorización

• NOTA: Si hay antecedentes de malignidad previa, no debe estar recibiendo otro tratamiento antitumoral específico, como terapia antiestrogénica, antiandrogénica u otro inhibidor de la tirosina quinasa
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE CROSSOVER: Tratamiento previo con fármacos dirigidos a BRAF, MEK, ERK o la familia CDK * NOTA: Para los fines del presente protocolo, se permite el tratamiento previo con regorafenib.
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA EL PASAJE AL GRUPO DE TRATAMIENTO ALTERNATIVO: Mujeres embarazadas o en período de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la finalización de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA EL PASAJE AL GRUPO DE TRATAMIENTO ALTERNATIVO: Mujeres en edad fértil.

• NOTA: Se define como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que acepten utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio y durante 8 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio.
• NOTA: Se considera que las mujeres están en la posmenopausia y no tienen potencial de fertilidad si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (por ejemplo, edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotor) o si se les ha realizado una ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o una ligadura de trompas hace ≥ 42 días antes de la reevaluación. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando se haya confirmado el estado reproductivo de la mujer mediante la evaluación de los niveles hormonales de seguimiento, se considerará que no tiene potencial de fertilidad.
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA EL PASAJE AL GRUPO DE TRATAMIENTO ALTERNATIVO: Hombres sexualmente activos.

• NOTA: a menos que acepten utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio y durante 12 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio y no deben tener un hijo durante este período.
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA EL PASAJE AL GRUPO DE TRATAMIENTO ALTERNATIVO: Cualquier metástasis cerebral sintomática.

• NOTA: Se permite a los pacientes que hayan recibido o no tratamiento previo para esta afección y que estén asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides y antiepilépticos. Las metástasis cerebrales deben estar estables durante ≥ 4 semanas, con imágenes (por ejemplo, resonancia magnética o tomografía computarizada) que demuestren que no hay evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en el momento de la reevaluación.
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA EL PASAJE AL GRUPO DE TRATAMIENTO ALTERNATIVO: Función cardiovascular alterada o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluyendo cualquiera de las siguientes:

• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, bypass coronario, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes de la reevaluación.
• Insuficiencia cardíaca crónica sintomática (es decir, grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca y/o alteración de la conducción clínicamente significativas < 6 meses antes de la reevaluación, excepto la fibrilación auricular y la taquicardia supraventricular paroxística.
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%, determinada mediante una gammagrafía MUGA o un ecocardiograma.
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA EL PASAJE AL GRUPO DE TRATAMIENTO ALTERNATIVO: Hipertensión no controlada, definida como una elevación persistente de la presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o de la presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento actual.
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA EL PASAJE AL GRUPO DE TRATAMIENTO ALTERNATIVO: Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares ≤ 12 semanas antes de la reevaluación. Los ejemplos incluyen ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar hemodinámicamente significativas (es decir, masivas o submasivas).

• Nota: Se permite la inclusión de pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no provoquen inestabilidad hemodinámica, siempre y cuando estén recibiendo una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 4 semanas.
• Nota: Pacientes con eventos tromboembólicos.