Naptumomab estafenatox en combinación con durvalumab en sujetos con tumores sólidos avanzados o metastásicos seleccionados, incluido un estudio de ampliación en cáncer de esófago.

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para participar en este estudio:

1. Adultos de al menos 18 años de edad.

2. Para los grupos de escalada de dosis y expansión de la dosis máxima tolerada (DMT): tumor sólido confirmado histológica y/o citológicamente de la siguiente lista, que sea metastásico/avanzado y para el cual no exista una terapia curativa:

1. Adenocarcinoma pancreático

2. Cáncer de ovario seroso de alto grado

3. Carcinoma de células escamosas cervical

4. Cáncer de próstata

5. Cáncer de mama ER+/HER2- o triple negativo

6. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), incluidos los casos con mutación activadora.

7. Mesotelioma

8. Carcinoma de células renales

9. Cáncer de vejiga/urotelial

10. Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello

11. Melanoma

12. Carcinoma hepatocelular

13. Cáncer de endometrio

14. Solo para el grupo de expansión de la DMT: cáncer colorrectal 5T4-positivo y cáncer gástrico 5T4-positivo.

3. Para el grupo de expansión esofágico: los sujetos deben tener un carcinoma de células escamosas (CCE) o adenocarcinoma (AC) localmente avanzado o metastásico de esófago o unión gastroesofágica (UGE) (tipo Siewert 1) confirmado histológicamente.

4. Estado funcional ECOG de 0 o 1.

5. Todos los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio que no forme parte de la atención médica estándar.

6. Solo en el grupo de expansión de la DMT, se aceptará una biopsia archivada o fresca en la línea de base. Una segunda biopsia en el día 4 del ciclo 2 es opcional para los pacientes que proporcionaron una biopsia fresca en la línea de base o que tienen una muestra de tumor disponible hasta 3 meses antes de la inclusión en el estudio. Los pacientes incluidos en el grupo de expansión de la DMT después de una exposición previa a un CPI deben tener una biopsia de la línea de base obtenida después de la finalización de la última terapia CPI previa.

Para el grupo de expansión esofágico: los sujetos deben tener un tejido tumoral adecuado (según se define en el manual de laboratorio) para el análisis de biomarcadores. Si el tejido archivado se obtuvo hace más de 1 año antes de la selección para el ensayo, se requiere una biopsia fresca. Los pacientes incluidos en el grupo 2 deben tener una biopsia de la línea de base obtenida después de la finalización de la última terapia CPI previa. No se aceptan muestras de hueso, aspirados con aguja fina, cepillados, pellets celulares y lavado.

7. Presencia de enfermedad documentada clínica y/o radiológicamente. Todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 28 días previos al día 1 del ciclo 1 (primer día de tratamiento con NAP).

1. Parte de escalada de dosis: los pacientes no necesitan tener una enfermedad medible según RECIST 1.1.

2. Expansión de la dosis de DMT: los pacientes deben tener una enfermedad medible según iRECIST/RECIST 1.1. Las lesiones irradiadas previamente pueden considerarse medibles si se ha demostrado la progresión en estas lesiones.

3. Para el grupo de expansión esofágico: los pacientes deben tener una enfermedad medible según iRECIST/RECIST versión 1.1 según la evaluación del investigador local/radiología, irresecable según la opinión documentada o que se nieguen a la cirugía.

8. Terapia previa:

a. Escalada de dosis y expansión de la DMT: i. Todos los pacientes deben haber recibido al menos 1 terapia sistémica estándar para el cáncer para su tipo de tumor y haber progresado después de su régimen más reciente. No hay límite en el número de regímenes citotóxicos previos recibidos.

ii. Los pacientes que no han recibido tratamiento previamente serán elegibles solo si se negaron al tratamiento estándar.

iii. Los pacientes con terapia anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA4 previa son elegibles si han recibido dicha terapia durante un mínimo de 6 meses y si han presentado progresión documentada de su enfermedad con o sin dicha terapia.

b. Grupo de expansión esofágico: i. Grupo 1: sin CPI previa: sujetos con solo CCE que pueden haber recibido hasta 1 quimioterapia previa como tratamiento para la enfermedad metastásica o hasta 2 quimioterapias previas si también recibieron terapia sistémica neoadyuvante/adyuvante, pero sin CPI previa.

Si los sujetos recibieron quimioterapia previa para la enfermedad metastásica, deben tener una progresión radiográfica o clínica documentada.

ii. Grupo 2: CPI previa: sujetos con CCE o AC de esófago o UGE (tipo Siewert 1) que no deben haber recibido más de 2 líneas de tratamiento previas. Se permitirá a los pacientes tener hasta 2 regímenes previos para la enfermedad metastásica o hasta 3 terapias previas si también recibieron terapia sistémica neoadyuvante/adyuvante.

Los sujetos son elegibles siempre que hayan recibido terapia CPI durante al menos 9 semanas, siempre que hayan presentado una progresión documentada de su enfermedad con dicha terapia y siempre que la CPI previa no se haya interrumpido por toxicidad.

No se permite más de 1 tratamiento CPI previo (se acepta la combinación previa de anti-PD-[L]1 y anti-CTLA-4).

Sujetos con AC que son HER2/neu negativos.

9. Sujetos con metástasis parenquimatosas cerebrales conocidas, sospechadas o documentadas, a menos que hayan sido tratados con cirugía y/o radiación, con el sujeto neurológicamente estable y sin dosis farmacológicas de glucocorticoides sistémicos (equivalente a < 10 mg/día de prednisona); los sujetos con metástasis leptomeningeas no son elegibles. Los sujetos deben haber completado la radiación cerebral al menos 14 días antes del inicio del tratamiento con obinutuzumab.

10. Tratamiento previo con quimioterapia u otra terapia antineoplásica sistémica dentro de los 21 días; terapia experimental previa dentro de los 21 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto.

11. El uso de agentes inmunosupresores dentro de los 28 días de la administración de obinutuzumab, incluidos, entre otros, ciclosporina, micofenolato, azatioprina, metotrexato, adalimumab, infliximab, vedolizumab, tofacitinib, dupilumab, rituximab, etc. No se aceptan dosis farmacológicas de glucocorticoides, definidas como equivalentes de glucocorticoides de > 10 mg/día de prednisona (excepto cuando se requiere para los medicamentos del estudio o se utilizan antes de la administración de material de contraste radiográfico en sujetos con alergias) dentro de los 14 días de la administración de obinutuzumab. Se permite a los sujetos recibir glucocorticoides tópicos, intranasales, inhalatorios e intraoculares.

12. Función hematológica y orgánica adecuada:

1. Glóbulos blancos (GB) ≥ 3000/μL

2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μL

3. Plaquetas ≥ 100.000/μL

4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL

5. Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL o aclaramiento de creatinina calculado (ACr) > 40 mL/min mediante Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal real)

6. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × límite superior de la normalidad (LSN); alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN (para pacientes con afectación hepática conocida, AST y ALT ≤ 5 × LSN); bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL (a menos que se diagnostique con síndrome de Gilbert)

7. Índice normalizado internacional (INI) o tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN. Los sujetos en terapia anticoagulante deben ser discutidos con el médico responsable.

13. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de fármacos, la hospitalización para el tratamiento (si es necesario) y las visitas y exámenes de seguimiento programados según lo indicado en el protocolo, incluidos los procedimientos realizados para realizar biopsias tumorales frescas si es necesario.

14. Debe tener una esperanza de vida de al menos 3 meses.

15. Prueba de embarazo negativa (suero) para mujeres en edad fértil.

16. Las participantes deben ser ≥ 1 año posmenopáusicas, quirúrgicamente estériles o utilizar 1 forma altamente eficaz de control de la natalidad (se define un método altamente eficaz de anticoncepción como aquel que puede lograr una tasa de fallo inferior al 1% por año cuando se utiliza de forma constante y correcta). Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar 1 método altamente eficaz de control de la natalidad. Deben haber estado estables con su método elegido de control de la natalidad durante un mínimo de 3 meses antes de ingresar al estudio hasta 90 días después de la última dosis de la combinación de terapia NAP + durvalumab o la terapia con durvalumab en monoterapia. Las parejas masculinas no esterilizadas de una mujer en edad fértil deben utilizar un preservativo masculino más espermicida durante este período.

17. Los participantes masculinos que tienen la intención de tener relaciones sexuales con una pareja femenina en edad fértil deben ser quirúrgicamente estériles o utilizar un método de anticoncepción aceptable desde el momento de la selección hasta la duración total del estudio y hasta 90 días después de la última dosis de la combinación de terapia NAP + durvalumab o la terapia con durvalumab en monoterapia para evitar el embarazo en una pareja. Los participantes masculinos no deben donar ni almacenar esperma durante el mismo período de tiempo.