Estudio de la ventana de oportunidad en el cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

1. Para pacientes con cáncer de colon (Grupo 1): Adenocarcinoma de colon (T4 radiológico y/o N2) O adenocarcinoma rectal con ganglios linfáticos positivos y/o márgenes de resección circunferencial (MRC) amenazados/positivos.

La estadificación radiológica se basa en el grado de infiltración tumoral más allá de la serosa:

• Tumores rT1-2: sin extensión tumoral más allá de la serosa.
• Tumores rT3: extensión tumoral <5 mm más allá de la serosa.
• Tumores rT4: extensión tumoral ≥5 mm más allá de la serosa.

Los ganglios linfáticos se consideran positivos si tienen más de 10 mm de diámetro en el eje corto o presentan un contorno irregular:

• rN0: ausencia de afectación ganglionar.
• rN1: afectación de 1 a 3 ganglios.
• rN2: afectación de ≥4 ganglios.

2. Para pacientes con cáncer de recto (Grupo 1): Los pacientes con adenocarcinoma rectal deben haber completado la quimiorradioterapia neoadyuvante (o tener previsto recibir quimiorradioterapia neoadyuvante en el momento de la inclusión).

3. Pacientes con cáncer de colon o recto remitidos para quimioterapia preoperatoria (Grupo 2).

Nota: Los pacientes pueden incluirse en cualquier momento durante la fase de quimioterapia preoperatoria y recibir pembrolizumab de forma concomitante con los ciclos restantes de quimioterapia preoperatoria.

4. Participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 21 años de edad el día de la firma del consentimiento informado y que presenten un diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma colorrectal.

5. Participantes femeninas: Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: a) No es una mujer con potencial de fertilidad (MJFP) O b) Es una MJFP que acepta seguir las pautas de anticoncepción durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

6. El participante (o el representante legal, si corresponde) proporciona el consentimiento informado por escrito para el ensayo.

7. Se evalúa que el tumor tiene suficiente tejido para estudios traslacionales.

8. Se ha proporcionado una muestra de tumor archivada suficiente.

9. Tiene un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días previos a la fecha de asignación/aleatorización.

10. Tiene una función orgánica adecuada, según se define en la siguiente tabla. Las muestras deben recogerse dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

Laboratorio de función orgánica adecuada:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): ≥1500/μL.
• Plaquetas: ≥100 000/μL.
• Hemoglobina: ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L.
• Creatinina O aclaramiento de creatinina medido o calculado: ≤1,5 × Límite Superior Normal (LSN) O ≥30 mL/min para el participante con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional.
• Bilirrubina total: ≤1,5 × LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para los participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN.
• Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa: ≤2,5 × LSN.
• Coagulación: relación normalizada internacional (RNI) O tiempo de protrombina (TP) O tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa): ≤1,5 × LSN.

11. No está recibiendo tratamiento actual contra el VHC para sujetos con infección crónica por VHC. Para los sujetos que han recibido terapia contra el VHC, la última dosis de medicamento contra el VHC debe administrarse al menos 4 semanas antes de la primera dosis de pembrolizumab.

Nota: Se realizará una prueba de detección de infección crónica por VHC si no se conoce el estado del VHC del sujeto.

12. Tiene una carga viral de VHB inferior a 100 UI/mL con o sin tratamiento, para los sujetos con infección crónica por VHB.

• La carga viral de VHB debe ser inferior a 100 UI/mL durante al menos 4 semanas de terapia antiviral antes de la primera dosis de pembrolizumab. Los sujetos que reciben terapia activa contra el VHB con cargas virales inferiores a 100 UI/mL deben continuar con la misma terapia durante el tratamiento del estudio. Los sujetos que son anti-HBc (+), negativos para HBsAg, negativos para anti-HBs y tienen una carga viral de VHB inferior a 100 UI/mL no requieren profilaxis antiviral contra el VHB.

Criterios de exclusión:

1. Una MJFP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas previas a la asignación del número de sujeto. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

2. Presenta cualquier signo de metástasis a distancia o necesidad de cirugía de emergencia.

3. Tiene antecedentes de perforación intestinal y fístula abdominal, a menos que se haya tratado médicamente (por ejemplo, mediante ostomía) o se considere que aún es apto para la terapia sistémica preoperatoria; antecedentes recientes de resección intestinal (en los últimos 12 meses) y/o pacientes con evidencia radiológica de obstrucción intestinal activa.

4. Tiene una enfermedad intercurrente, incluidas, entre otras, infecciones y angina de pecho inestable.

5. Está recibiendo terapia anticoagulante (warfarina, heparina de bajo peso molecular, rivaroxabán).

6. Ha recibido previamente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor estimulador o co-inhibidor de las células T (por ejemplo, CTLA-4, OX-40 y CD137).

7. Ha recibido previamente terapia sistémica antitumoral, incluidos agentes experimentales, dentro del año previo a la asignación, excepto capecitabina como terapia neoadyuvante para pacientes con cáncer de recto.

Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debidos a terapias previas hasta el grado 1 o el estado basal. Los participantes con neuropatía de grado ≤2 pueden ser elegibles.

Nota: Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

8. Ha recibido radioterapia previa dentro del año anterior al inicio del tratamiento del estudio o tiene prevista radioterapia previa a la cirugía, excepto la radioterapia recibida como terapia neoadyuvante para pacientes con cáncer de recto.

9. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/herpes zóster, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas antigripales inyectables son generalmente vacunas de virus inactivados y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas.

10. Actualmente participa o ha participado en un estudio de un agente experimental o ha utilizado un dispositivo experimental para el cáncer dentro del año previo a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Los participantes que hayan entrado en la fase de seguimiento de un estudio experimental pueden participar siempre que hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis del agente experimental previo.

11. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica de corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de terapia sistémica.

12. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o que ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años.

13. Tiene una hipersensibilidad grave (≥grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.

14. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica de corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

15. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.

16. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

17. Tiene el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

18. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis (TB) activa.

19. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o no sea lo mejor para el sujeto, en opinión del investigador tratante.

20. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.

21. Está embarazada, amamantando o tiene previsto concebir o tener hijos durante la duración prevista del estudio, comenzando con la visita de selección y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.

22. Tiene una infección doble activa por VHB [HBsAg (+) y/o ADN de VHB detectable] y VHC [anti-VHC Ab (+) y ARN de VHC detectable] al inicio del estudio.