FOLFOXIRI más cetuximab frente a FOLFOXIRI más bevacizumab como tratamiento de primera línea en pacientes con mCRC con mutación en el gen BRAF.

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma de colon o recto en estadio IV confirmado histológicamente según la clasificación UICC, con metástasis (cáncer colorrectal metastásico [cCRC]); las metástasis deben ser principalmente no resecables o el paciente debe rechazar la cirugía.
• Estado tumoral RAS wild-type (exones 2, 3 y 4 de KRAS y NRAS) (demostrado en el tumor primario o en la metástasis).
• Tumor BRAF-mutante (V600E) (demostrado en el tumor primario o en la metástasis).
• Edad ≥ 18 años.
• ECOG performance status 0-1.
• Pacientes aptos para la administración de quimioterapia.
• Declaración de consentimiento informado por escrito del paciente.
• Esperanza de vida estimada > 3 meses.
• Presencia de al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1 (radiografía de tórax en dos planos o TC de tórax y abdomen, realizadas con 4 semanas o menos de antelación a la aleatorización).
• Disponibilidad de tejido tumoral primario y consentimiento del paciente para el almacenamiento y el perfilado molecular y genético del material tumoral. El perfilado molecular de las muestras de sangre se realiza de forma opcional.
• Las mujeres en edad fértil (MEF) y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos eficaces (índice de Pearl <1) durante toda la duración del tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del medicamento del estudio. Se considerará que una mujer está en edad fértil a menos que tenga ≥ 50 años y haya tenido una menopausia natural durante al menos 2 años o haya sido esterilizada quirúrgicamente.
• Función adecuada de la médula ósea:
• Leucocitos ≥ 3,0 x 109/L con neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L.
• Trombocitos ≥ 100 x 109/L.
• Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/L (equivalente a 9 g/dL).
• Función hepática adecuada:
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN).
• ALAT y ASAT ≤ 2,5 x LSN (en caso de metástasis hepática, ALAT y ASAT ≤ 5 x LSN).
• INR < 1,5 y aPTT < 1,5 x LSN (pacientes sin anticoagulación). Se permite la anticoagulación terapéutica si el INR y el aPTT se han mantenido estables dentro del rango terapéutico durante al menos 2 semanas.
• Función renal adecuada:
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (calculado según Cockcroft y Gault) ≥ 50 ml/min.
• Función cardíaca adecuada: ECG y ecocardiograma con una FEVI de ≥ 55%.
• No haber recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica (se permite la radioterapia previa de la metástasis/metástasis sin la administración de quimioterapia, siempre que no se seleccione ninguna metástasis irradiada como lesión diana).
• Intervalo de tiempo desde la última administración de cualquier tratamiento neoadyuvante/adyuvante previo o radiocuemioterapia ≥ 6 meses.
• Cualquier toxicidad relevante de los tratamientos previos debe haber remitido al grado 0.

Criterios de exclusión:

• Insuficiencia cardíaca de grado III o IV (clasificación NYHA).
• Infarto de miocardio, angina de pecho inestable, angioplastia con balón (PTCA) con o sin colocación de stent en los últimos 12 meses antes de la aleatorización.
• Embarazo (la ausencia de embarazo debe confirmarse mediante una prueba de beta-hCG) o lactancia.
• Alteraciones médicas o psicológicas asociadas con una capacidad limitada para dar el consentimiento o que impidan la realización del estudio.
• Tratamiento oncológico adicional (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia u hormonoterapia) durante el tratamiento del estudio. Los tratamientos que se realizan como parte de un enfoque terapéutico antroposófico u homeopático, por ejemplo, la terapia con muérdago, no constituyen un criterio de exclusión.
• Quimioterapia previa para el cáncer colorrectal, con la excepción de la quimioterapia o radiocuemioterapia administrada como tratamiento neoadyuvante o adyuvante con intención curativa, completada ≥ 6 meses antes de la inclusión en el estudio.
• Participación en un estudio clínico o tratamiento con fármacos experimentales en los 30 días anteriores a la inclusión en el estudio o dentro de un período de 5 vidas medias de las sustancias administradas en un estudio clínico o durante un tratamiento con fármacos experimentales antes de la inclusión en el estudio, según el período que sea más largo, o participación simultánea en otro estudio clínico mientras se participa en el estudio.
• Hipersensibilidad o reacción alérgica conocida a cualquiera de las siguientes sustancias: 5-fluorouracilo, ácido folínico, cetuximab, irinotecán, bevacizumab, oxaliplatino y sustancias químicamente relacionadas y/o hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes de cualquiera de las sustancias mencionadas.
• Hipersensibilidad conocida a CHO (células de ovario de hámster chino) - productos celulares u otros anticuerpos humanos o humanizados recombinantes.
• Pacientes con metástasis cerebrales confirmadas. En caso de sospecha clínica de metástasis cerebrales, se debe realizar una TC o una resonancia magnética craneal para descartar metástasis cerebrales antes de la inclusión en el estudio.
• Antecedentes de oclusión intestinal aguda o subaguda o enfermedad inflamatoria intestinal crónica o diarrea crónica.
• Carcinosis peritoneal sintomática.
• Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan.
• Pacientes con infección activa (incluida la infección confirmada por VIH y/o VHB/VHC). En caso de sospecha clínica de la presencia de infección por VIH o VHB/VHC, esta debe descartarse antes de la inclusión en el estudio.
• Necesidad de vacunación con vacunas vivas durante el tratamiento del estudio.
• Hipertensión no controlada.
• Proteinuria marcada (síndrome nefrótico).
• Trombosis arterial o hemorragia grave en los 6 meses anteriores a la aleatorización (con la excepción del sangrado tumoral antes de la cirugía de resección del tumor).
• Diátesis hemorrágica o tendencia a la trombosis.
• Deficiencia de DPD conocida (no se requiere una prueba específica).
• Deficiencia de glucuronidación conocida (síndrome de Gilbert) (no se requiere una prueba específica).
• Antecedentes de un segundo cáncer durante los 5 años anteriores a la inclusión en el estudio o durante la participación en el estudio, con la excepción de un carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel o un carcinoma cervical in situ, si estos fueron tratados de forma curativa.
• Antecedentes conocidos de abuso de alcohol o drogas.
• Una enfermedad concomitante significativa, en particular una enfermedad hepática o renal crónica, enfermedades inflamatorias o autoinmunes crónicas, que impida la participación del paciente en el estudio, según el criterio del investigador.
• Capacidad legal ausente o restringida.