Nous-209: Vacuna genética para el tratamiento de tumores sólidos con inestabilidad de microsatélites.

Criterios de inclusión para el Cohorte C (Fase II)

Para ser elegible, el paciente debe:

1. Tener la capacidad de comprender y la voluntad de proporcionar el consentimiento informado por escrito (CIF) para el estudio.

2. Haber demostrado previamente un estado de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) (no se requieren pruebas de confirmación);

• Pruebas de dMMR/MSI: Los pacientes son elegibles para el tratamiento combinado basándose en el diagnóstico previo de dMMR/MSI. El diagnóstico del estado de dMMR/MSI debe realizarse a nivel local mediante pruebas de inmunohistoquímica (IHQ) o secuenciación de nueva generación (NGS) o PCR, que estén certificadas según los requisitos locales (Hara et al. 2018; Boland et al. 1998) CDx™, 2017.

3. Pacientes con cáncer colorrectal (CCR) localmente avanzado irresecable o metastásico, con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR), que sean elegibles para recibir tratamiento con un inhibidor de PD-1 en primera línea. Los pacientes pueden haber recibido previamente quimioterapia adyuvante para el CCR, siempre y cuando haya finalizado al menos 6 meses antes del día 1 del estudio.

4. Tener ≥18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.

5. Tener una esperanza de vida de al menos 6 meses.

6. Tener un índice de estado funcional de 0-1 según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG).

7. Que los efectos tóxicos más recientes de la quimioterapia previa hayan remitido hasta el grado 2 o inferior (excepto la alopecia). Si el paciente ha recibido cirugía mayor o radioterapia, debe haberse recuperado de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención.

8. Tener una función orgánica adecuada, según se define en las tablas siguientes (Tabla 1. Valores de laboratorio de función orgánica adecuada). Las muestras deben recogerse en un plazo máximo de 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Si alguno de los valores hematológicos o bioquímicos está fuera del rango especificado durante el cribado inicial, se puede realizar un nuevo cribado para reevaluar y garantizar el cumplimiento de los criterios de función orgánica adecuada, tal como se indica en la Tabla 1.

9. No haber recibido previamente tratamiento con un inhibidor del punto de control PD-1 o PD-L1 (autorizado o experimental).

10. Si participa en la investigación traslacional [véase la Sección 7.0.6 Investigación traslacional (solo en centros seleccionados)], aceptar que se le realice una biopsia en la línea de base de una lesión que pueda ser biopsiada con un riesgo clínico aceptable (según lo determine el investigador en consulta con el radiólogo intervencionista o el endoscopista). Se puede aceptar una muestra de FFPE más antigua (no más de 6 meses) de ubicaciones que no hayan sido irradiadas antes de la biopsia. Además, aceptar opcionalmente que se realice otra biopsia durante el tratamiento si no representa un riesgo clínico inaceptable y/o si es técnicamente factible, según lo determine el investigador en consulta con el radiólogo intervencionista o el endoscopista.

11. Tener enfermedad medible según RECIST versión 1.1.

12. Los pacientes con una neoplasia previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

13. Mujeres: no estar embarazadas (véase el Apéndice 7: Guía para la anticoncepción y las pruebas de embarazo), no estar amamantando y deben tener al menos una de las siguientes condiciones:

• No ser una mujer con potencial de fertilidad (WOCBP), según se define en el Apéndice 7: Guía para la anticoncepción y las pruebas de embarazo, O
• Ser una WOCBP que acepte utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces, según se describe en el Apéndice 7: Guía para la anticoncepción y las pruebas de embarazo, durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, y abstenerse de la donación de óvulos durante este período.

14. Pacientes varones fértiles: aceptar utilizar un anticonceptivo, según se detalla en el Apéndice 7: Guía para la anticoncepción y las pruebas de embarazo de este protocolo, durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, y abstenerse de la donación de esperma durante este período.

Criterios de inclusión para el Cohorte D (Fase II):

Para ser elegible, el paciente debe:

1. Tener la capacidad de comprender y la voluntad de proporcionar el consentimiento informado por escrito (CIF) para el estudio.

2. Haber demostrado previamente un estado de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) (no se requieren pruebas de confirmación); dMMR/MSI Testing: Los pacientes son elegibles para el tratamiento combinado basándose en el diagnóstico previo de dMMR/MSI. El diagnóstico del estado de dMMR/MSI debe realizarse a nivel local, mediante pruebas de IHQ o NGS o PCR, que estén certificadas según los requisitos locales (Hara et al. 2018; Boland et al. 1998) CDx™, 2017.

3. Pacientes con CCR localmente avanzado irresecable o metastásico, con MSI-H/dMMR, que hayan presentado progresión radiográfica (PD) después de haber obtenido la mejor respuesta de enfermedad estable (SD) o mejor con/después del tratamiento con un inhibidor de PD-1.

4. Puede haber presentado progresión con terapia aprobada adicional.

5. Tener ≥18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.

6. Tener una esperanza de vida de al menos 6 meses.

7. Tener un índice de estado funcional de 0-1 según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG).

8. Que los efectos tóxicos más recientes de las terapias contra el cáncer previas hayan remitido hasta el grado 2 o inferior (excepto la alopecia). Si el paciente ha recibido cirugía mayor o radioterapia, debe haberse recuperado de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención.

9. Tener valores hematológicos y bioquímicos adecuados para la Fase II, según se indica en la Tabla 1. Valores de laboratorio de función orgánica adecuada. Las muestras deben recogerse en un plazo máximo de 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

Si alguno de los valores hematológicos o bioquímicos está fuera del rango especificado durante el cribado inicial, se puede realizar un nuevo cribado para reevaluar y garantizar una función orgánica adecuada, tal como se indica en la Tabla 1.

10. Si participa en la investigación traslacional [véase la Sección 7.0.6 Investigación traslacional (solo en centros seleccionados)], aceptar que se le realice una biopsia en la línea de base de una lesión que pueda ser biopsiada con un riesgo clínico aceptable (según lo determine el investigador en consulta con el radiólogo intervencionista o el endoscopista). Se puede aceptar una muestra de FFPE más antigua (no más de 6 meses) de ubicaciones que no hayan sido irradiadas antes de la biopsia.

Además, aceptar opcionalmente que se realice otra biopsia durante el tratamiento si no representa un riesgo clínico inaceptable y/o si es técnicamente factible, según lo determine el investigador en consulta con el radiólogo intervencionista o el endoscopista.

11. Tener enfermedad medible según RECIST versión 1.1.

12. Los pacientes con una neoplasia previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

13. Mujeres: no estar embarazadas (véase el Apéndice 7: Guía para la anticoncepción y las pruebas de embarazo), no estar amamantando y deben tener al menos una de las siguientes condiciones:

• No ser una mujer con potencial de fertilidad (WOCBP), según se define en el Apéndice 7: Guía para la anticoncepción y las pruebas de embarazo, O
• Ser una WOCBP que acepte utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces, según se describe en el Apéndice 7: Guía para la anticoncepción y las pruebas de embarazo, durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, y abstenerse de la donación de óvulos durante este período.

14. Pacientes varones: aceptar utilizar un anticonceptivo, según se detalla en el Apéndice 7: Guía para la anticoncepción y las pruebas de embarazo de este protocolo, durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, y abstenerse de la donación de esperma durante este período.

Tabla 1: Valores de laboratorio de función orgánica adecuada

Hematológico

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL
• Plaquetas ≥100 000/µL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L (1)

Renal: Creatinina O aclaramiento de creatinina medido o calculado (2) ≤1,5 × LSN O ≥30 mL/min para el participante con niveles de creatinina >1,5 × LSN del centro.

Hepático: Bilirrubina total ≤1,5 × LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para los participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN. AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para los participantes con metástasis hepáticas)

Coagulación [Opcional]

• Relación normalizada internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 × LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP o el TTPa estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.

ALT (SGPT)= alanina aminotransferasa (transaminasa pirúvica sérica); AST (SGOT)= aspartato aminotransferasa (transaminasa oxaloacética sérica); LSN= límite superior de la normalidad.

1. Los criterios deben cumplirse sin transfusión de concentrado de eritrocitos (CE) en las últimas 2 semanas. Los participantes pueden estar tomando una dosis estable de eritropoyetina (≥ aproximadamente 3 meses).

2. El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional. Nota: Esta tabla incluye los requisitos de los valores de laboratorio que definen la elegibilidad para el tratamiento; los requisitos de los valores de laboratorio deben adaptarse según las regulaciones y directrices locales para la administración de quimioterapias específicas.

Criterios de exclusión para el Cohorte C y D (Fase II)

El paciente debe ser excluido de la participación si:

1. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos crónicos (con una dosis superior a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora en los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.

2. Tiene metástasis cerebrales activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (no presenten evidencia de progresión por imagen durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y cualquier empeoramiento de los síntomas neurológicos con respecto a la línea de base), no presenten evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento, y no estén utilizando esteroides al menos 14 días antes del pembrolizumab.

3. Se espera que requiera cualquier forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada durante el estudio, aparte de los fármacos del estudio.

• Solo Fase IIa y Cohorte C: Haber recibido previamente tratamiento adyuvante con un inhibidor de PD-1, PD-L1 o PD-L2 o un anticuerpo que se dirija a otros receptores o mecanismos inmunorreguladores.

4. Solo Cohorte D:

• Haber interrumpido la terapia previa con un inhibidor del punto de control debido a toxicidades relacionadas con el tratamiento de grado 3 o superior.

5. Haber recibido previamente un trasplante alogénico de tejido u órgano sólido.

6. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.

7. Tiene antecedentes conocidos de VIH (anticuerpos contra el VIH 1/2). Los participantes infectados por el VIH deben estar en terapia antirretroviral (TAR) y tener una infección/enfermedad por VIH bien controlada, definida como:

1. Los participantes en TAR deben tener un recuento de células T CD4+ >350 células/mm3 en el momento del cribado.

2. Los participantes en TAR deben haber logrado y mantener la supresión virológica, definida como una carga viral de VIH confirmada inferior a 50 copias/mL o el límite inferior de cuantificación (inferior al límite de detección) utilizando el ensayo disponible a nivel local en el momento del cribado y durante al menos 12 semanas antes del cribado.

3. Los participantes en TAR deben estar en un régimen estable, sin cambios en los fármacos o la modificación de la dosis, durante al menos 4 semanas antes del inicio del estudio (día 1).

8. Participantes infectados por el VIH con antecedentes de sarcoma de Kaposi y/o enfermedad de Castleman multicéntrica.

9. Haber recibido radioterapia previa en un plazo de 2 semanas antes de la inclusión o en un plazo de 4 semanas antes de la inclusión en caso de radiación en el sistema nervioso central (SNC), lo que requiere un período de espera de ≥4 semanas. Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad y/o las complicaciones de la radiación, no deben requerir corticosteroides y no deben haber presentado neumonitis por radiación. Nota: Se permite un período de suspensión de una semana para la radioterapia paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).

10. ¿Presenta inmunosupresión que implique el uso continuado de esteroides sistémicos (a dosis equivalente de prednisona >10 mg) o esteroides tópicos, en o cerca del sitio de inyección intramuscular planificado, o el uso de agentes inmunosupresores para cualquier condición concurrente en las 4 semanas previas a la primera administración del tratamiento del estudio? Se permiten los corticosteroides inhalados y las gotas oftálmicas.

11. ¿Ha recibido una vacuna de virus vivos dentro de los 30 días previos al inicio del tratamiento con pembrolizumab? Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contengan virus vivos. Las vacunas contra el COVID-19 están permitidas según las siguientes indicaciones: las vacunas contra el COVID-19 de ARNm están permitidas si se administran más de 2 semanas antes del día 1 del estudio, y las vacunas contra el COVID-19 basadas en adenovirus se aceptan si se administran al menos 6 meses antes del día 1 del estudio.

Se permite la administración de vacunas inactivadas.

12. ¿Presenta una infección activa grave que requiera tratamiento?

13. ¿Presenta una infección activa por VHB o VHC que requiera tratamiento, o corre el riesgo de reactivación del VHB (es decir, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] positivo)? Los pacientes con HBsAg negativo y anticuerpo total del núcleo del virus de la hepatitis B positivo pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable en el momento del cribado. Los pacientes que son positivos para el anticuerpo del VHC solo son elegibles si la prueba de PCR es negativa para el ARN del VHC. Los pacientes con una infección conocida actual o previa por VHB deben someterse a pruebas de HBsAg y ADN del VHB durante el cribado, y aquellos con una infección actual o previa por VHC deben someterse a pruebas de ADN del VHC.

14. ¿Presenta una enfermedad crónica, incluyendo, entre otras, insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad coronaria, arritmias cardíacas o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio?

15. ¿Tiene antecedentes de anafilaxia en reacción a una vacuna?

16. ¿Es una mujer embarazada o en período de lactancia?

17. ¿Presenta alguna condición que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio; incluyendo condiciones psicológicas?

18. ¿Tiene hipersensibilidad conocida al pembrolizumab o a los componentes de la terapia del estudio Nous-209 o sus análogos (incluyendo antecedentes conocidos de alergia a las proteínas del huevo)?

19. ¿Tiene antecedentes de otra neoplasia primaria, excepto por:

• Neoplasia tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa

≥5 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y con bajo riesgo potencial de recurrencia

• Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
• Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.

20. ¿Participa en otro estudio clínico con una intervención de estudio o un dispositivo médico de investigación administrado en las últimas 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio o se inscribe simultáneamente en otro estudio clínico?

21. ¿Presenta una infección activa por tuberculosis (evaluación clínica que puede incluir antecedentes clínicos, examen físico y hallazgos radiográficos, o pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local)?

22. ¿Está recibiendo factores de crecimiento, incluyendo, entre otros, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), eritropoyetina, etc., dentro de las 4 semanas previas a la administración del fármaco del estudio?

Criterios de elegibilidad para la revacunación de los participantes que reciben Nous-209 con pembrolizumab (Fase II)

A todos los participantes que han sido tratados con la combinación de Nous-209 y pembrolizumab en la Fase IIa y en la Fase IIb (Cohortes C y D) se les ofrecerá la revacunación con Nous-209 aproximadamente 6 meses después de iniciar el tratamiento (Tabla 3: Cronograma de actividades para la revacunación de los pacientes elegibles en la Fase IIa y la Fase IIb (Cohortes C y D)), siempre que se cumplan los siguientes criterios:

1. Presentar una enfermedad estable objetiva según RECIST v1.1 sin evidencia previa de respuesta parcial (RP), respuesta completa (RC) o enfermedad progresiva (EP), según la última exploración disponible durante el tratamiento antes de la revacunación.

2. No presentar toxicidades limitantes que impidan la administración posterior de pembrolizumab (ver Apéndice 4: Manejo de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario).

3. Continuar cumpliendo los criterios de elegibilidad para la inscripción, excepto por el siguiente criterio de inclusión de los participantes de la Cohorte C:

•9. No haber sido tratados previamente con un inhibidor del punto de control anti-PD1 o anti-PD-L1 (autorizado o experimental).

4. La revacunación no está permitida para los pacientes de la Cohorte C de la Fase IIb que reciben solo pembrolizumab.

5. Los participantes que cumplan los criterios para la revacunación solo pueden recibir la revacunación una vez.

Durante el período de revacunación, los participantes recibirán las mismas dosis y el mismo régimen de vacunación primaria-refuerzo de GAd20-209 FSP y MVA-209-FSP que en el período de tratamiento de vacunación original. Los participantes continuarán recibiendo pembrolizumab a 200 mg cada 3 semanas.

Las adquisiciones de imágenes y las evaluaciones tumorales deben continuar según su cronograma de imágenes habitual durante la duración del tratamiento (ver Sección 7.1 Cronograma de actividades (Fase II)).