Estudio de fase 1b para evaluar ATP128, VSV-GP128 y BI 754091 en pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV.

Criterios de inclusión:

Cohorte 1a

1. Capacidad para comprender y disposición para proporcionar el consentimiento informado por escrito (CIF) para el estudio.

2. Edad ≥ 18 años.

3. Paciente con cáncer colorrectal (CCR) en estadio IV confirmado histológica o citológicamente que ha fallado a las terapias estándar.

4. Debe haber recibido tratamiento sistémico estándar que consista en fluoropirimidina, oxaliplatino y/o terapia basada en irinotecán para el CCR en estadio IV.

5. Presencia de al menos 1 lesión medible mediante tomografía computarizada o resonancia magnética según RECIST v1.1, según lo determine el investigador/radiólogo del centro.

6. Presencia de al menos una lesión hepática que sea susceptible de biopsias repetidas, idealmente que no sea la que se esté utilizando para la medición.

7. Disposición para someterse a dos biopsias hepáticas frescas (pretratamiento y durante el tratamiento).

8. Estado funcional según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 2.

9. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

10. Resolución de todas las toxicidades y cualquier efecto tóxico de la terapia previa más reciente a grado 1 o inferior (excepto alopecia). Los pacientes con neuropatía ≤ grado 2 y fatiga ≤ grado 2 son una excepción y pueden participar.

11. Función renal, hepática y hematológica adecuada, según se define por los parámetros de laboratorio ≤ 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

12. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L.

13. Recuento absoluto de linfocitos ≥ 0,5 × 109/L.

14. Plaquetas ≥ 100 × 109/L.

15. Nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dL.

16. Depuración de creatinina medida o calculada (la tasa de filtración glomerular también se puede utilizar en lugar de la depuración de creatinina) ≥ 50 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault.

17. Bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN); si la bilirrubina total es > 1,5 × LSN, la bilirrubina directa debe ser ≤ 1,5 × LSN. Los pacientes con síndrome de Gilbert conocido pueden participar si la bilirrubina total ≤ 3 × LSN.

18. Alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa (ALT/AST) ≤ 2,5 × LSN o ≤ 5 × LSN en pacientes con afectación hepática.

19. Una paciente puede participar si no está embarazada, no está amamantando y se cumple al menos una de las siguientes condiciones:

No es una mujer con potencial de fertilidad (MJFP) O es una MJFP que acepta utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar óvulos durante este período.

20. Un paciente debe aceptar utilizar un anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

Cohortes 1b, 2a, 2c, 3 y 4a:

1. Capacidad para comprender y disposición para proporcionar el consentimiento informado por escrito (CIF) para el estudio.

2. Edad ≥ 18 años.

3. CCR confirmado histológica o citológicamente y estado MSS/MMR competente confirmado por reacción en cadena de la polimerasa (PCR)/inmunohistoquímica o ensayo de secuenciación de nueva generación (NGS) en la institución local.

4. Debe haber recibido una primera línea de tratamiento sistémico estándar (a elección del médico) para la enfermedad en estadio IV y haber completado el tratamiento. Deben tener una respuesta parcial (RP) o una enfermedad estable (EE) continuas al finalizar este tratamiento, finalización del tratamiento según lo defina el investigador, sin embargo, con un mínimo de 4 meses.

Nota: El paciente también puede haber recibido terapia adyuvante previa para el cáncer colorrectal en estadio II o III; sin embargo, el tratamiento adyuvante para el estadio II y III no se considerará como una línea de terapia previa en caso de recurrencia más de 6 meses después del final del tratamiento.

5. Presencia de al menos 1 lesión medible mediante tomografía computarizada o resonancia magnética según RECIST v1.1, según lo determine el investigador/radiólogo del centro.

6. Presencia de al menos una lesión metastásica que sea susceptible de biopsias emparejadas (la misma lesión se debe biopsiar dos veces, al inicio y en el día 36), idealmente que no sea la que se esté utilizando para la medición. Sin embargo, las lesiones hepáticas deben ser prioritarias. Las biopsias de lesiones metastásicas no hepáticas solo se pueden recoger si el paciente no tiene lesiones hepáticas o si la lesión hepática no es susceptible de biopsias emparejadas (por ejemplo, debido a su tamaño o ubicación) o si la biopsia hepática representa un riesgo o un inconveniente excesivo para la salud/el estado del paciente, según el criterio del investigador. En tales casos, cuando un paciente no tiene ninguna lesión susceptible de biopsia, el patrocinador puede renunciar a las biopsias emparejadas en cada caso.

7. Disposición para someterse a dos biopsias (se debe priorizar la lesión hepática). Si el investigador considera que las biopsias representan un riesgo o un inconveniente excesivo para la salud/el estado del paciente, se pueden renunciar a ellas por parte del patrocinador en cada caso.

8. Estado funcional según el ECOG de 0 a 2.

9. Esperanza de vida de al menos 6 meses.

10. Resolución de todas las toxicidades y cualquier efecto tóxico de la terapia previa más reciente a grado 1 o inferior (excepto alopecia). Los pacientes con neuropatía ≤ grado 2 y fatiga ≤ grado 2 son una excepción y pueden participar.

11. Función renal, hepática, tiroidea y hematológica adecuada, según se define por los parámetros de laboratorio ≤ 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

12. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L.

13. Recuento absoluto de linfocitos ≥ 0,5 × 109/L.

14. Plaquetas ≥ 100 × 109/L.

15. Nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dL.

16. Depuración de creatinina medida o calculada (la tasa de filtración glomerular también se puede utilizar en lugar de la depuración de creatinina) ≥ 50 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (ver Apéndice 6).

17. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; si la bilirrubina total es > 1,5 × LSN, la bilirrubina directa debe ser ≤ 1,5 × LSN. Los pacientes con síndrome de Gilbert conocido pueden participar si la bilirrubina total ≤ 3 × LSN.

18. ALT/AST ≤ 2,5 × LSN o ≤ 5 × LSN en pacientes con afectación hepática.

19. Una paciente puede participar si no está embarazada, no está amamantando y se cumple al menos una de las siguientes condiciones:

No es una mujer con potencial de fertilidad (MJFP) O es una MJFP que acepta utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar óvulos durante este período.

20. Un paciente debe aceptar utilizar un anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

Específico para las cohortes 3, 4a y 4b:

1. El paciente acepta seguir las instrucciones y precauciones (ver Sección 4.4.1) relacionadas con la posible excreción de VSV-GP128.

Cohortes 2b y 4b:

1. Capacidad para comprender y disposición para proporcionar el consentimiento informado por escrito (CIF) para el estudio.

2. Edad ≥ 18 años.

3. CCR confirmado histológica o citológicamente y estado MSS/MMR competente confirmado por PCR/inmunohistoquímica o ensayo de NGS en la institución local.

4. Evidencia radiológica (TC/RM) de CCR en estadio IV limitado al hígado.

5. Debe haber recibido una primera línea de tratamiento sistémico estándar (a elección del médico) para la enfermedad en estadio IV. Puede haber recibido hasta 16 semanas de este tratamiento sistémico estándar.

Nota: El paciente también puede haber recibido terapia adyuvante previa para el cáncer colorrectal en estadio II o III; sin embargo, el tratamiento adyuvante para el estadio II y III no se considerará como una línea de terapia previa en caso de recurrencia más de 6 meses después del final del tratamiento.

6. Ausencia de progresión de la enfermedad después de la quimioterapia neoadyuvante.

7. Candidato para una metástasis hepática completa R0 (en caso de que el tumor primario ya se haya extirpado) o para una resección combinada simultánea completa R0 (resección de ambas metástasis hepáticas y del tumor primario en caso de que el tumor primario aún esté presente) con intención curativa.

8. Estado funcional según el ECOG de 0 a 2.

9. Esperanza de vida de al menos 12 meses.

10. Función renal, hepática, tiroidea y hematológica adecuada, según se define por los parámetros de laboratorio ≤ 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

11. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L.

12. Recuento absoluto de linfocitos ≥ 0,5 × 109/L.

13. Plaquetas ≥ 100 × 109/L.

14. Nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dL.

15. Depuración de creatinina medida o calculada (la tasa de filtración glomerular también se puede utilizar en lugar de la depuración de creatinina) ≥ 50 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (ver Apéndice 6).

16. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; si la bilirrubina total es > 1,5 × LSN, la bilirrubina directa debe ser ≤ 1,5 × LSN. Los pacientes con síndrome de Gilbert conocido pueden participar si la bilirrubina total ≤ 3 × LSN.

17. ALT/AST ≤ 2,5 × LSN o ≤ 5 × LSN en pacientes con afectación hepática.

18. Una paciente puede participar si no está embarazada, no está amamantando y se cumple al menos una de las siguientes condiciones:

No es una mujer con potencial de fertilidad (MJFP) O es una MJFP que acepta utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar óvulos durante este período.

19. Un paciente debe aceptar utilizar un anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

Criterios de exclusión:

Todas las cohortes: 1. Incapacidad o falta de disposición para cumplir con los requisitos del protocolo o para dar el consentimiento informado.

2. Obstrucción intestinal gastrointestinal (parcial o completa).

3. La participación en cualquier otro estudio con un fármaco o dispositivo de investigación requiere la aprobación del médico responsable.

4. Administración previa de anticuerpos monoclonales dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la administración del tratamiento del estudio, con la excepción de bevacizumab (Avastin®), cetuximab (Erbitux®) y panitumumab (Vectibix®), que pueden haberse administrado dentro de los 15 días previos al inicio del tratamiento del estudio. Se puede utilizar terapia de apoyo (por ejemplo, denosumab) antes y durante el tratamiento del estudio.

5. Terapia previa con inhibidores de puntos de control (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4). Los pacientes no deben haber recibido ninguna inmunoterapia de investigación.

6. Quimioterapia o terapia dirigida con moléculas pequeñas previa dentro de los 15 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

7. Radioterapia previa dentro de las 2 semanas previas a la inclusión o dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en caso de radiación en el sistema nervioso central (SNC), lo que requiere un período de eliminación de ≥ 4 semanas. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no deben requerir corticosteroides y no deben haber presentado neumonitis por radiación.

8. Cirugía importante (según el criterio del investigador) dentro de las 12 semanas previas a la inclusión.

9. Neoplasia maligna adicional conocida que está en progresión o requiere tratamiento activo, o antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años previos a la inclusión en el estudio, con la excepción del carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas de la piel curado, cáncer superficial de vejiga, neoplasia intraepitelial prostática, carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma ductal o lobulillar in situ de la mama, u otra neoplasia maligna no invasiva o de crecimiento lento, o cánceres para los cuales el paciente ha estado libre de enfermedad durante > 1 año, después del tratamiento con intención curativa.

10. Inmunosupresión, incluido el uso continuado de esteroides sistémicos (a una dosis equivalente de prednisona de > 10 mg) o esteroides tópicos en el sitio de inyección o cerca de él (excluyendo los corticosteroides que se administran por vía inhalada o en gotas oftálmicas) o el uso de agentes inmunosupresores para cualquier afección concurrente. Todos los demás corticosteroides deben suspenderse > 4 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio.

11. Vacunación previa (ya sea terapéutica y/o profiláctica) contra el cCM.

12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o que no estén dispuestas a cumplir con los métodos anticonceptivos aceptables durante el curso del estudio.

13. Antecedentes de enfermedad autoinmune, incluida cualquier enfermedad autoinmune activa, excepto el vitíligo o el asma infantil.

14. Enfermedad dermatológica que requiere un agente inmunosupresor local.

15. Enfermedad infecciosa activa crónica o concurrente que requiere el uso de antibióticos, antifúngicos o antivirales sistémicos.

16. Antecedentes médicos conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o antecedentes médicos conocidos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). No se requiere la prueba del VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.

17. Antecedentes conocidos de hepatitis B (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (ARN del VHC).

Nota: Se deben realizar pruebas para determinar la elegibilidad. - El ADN del virus de la hepatitis B debe ser indetectable y el HBsAg negativo en la visita de selección. - Se permite la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C para fines de selección en países donde el ARN del VHC no forma parte de la atención estándar. En estos casos, los pacientes con anticuerpos positivos contra el VHC serán excluidos. - Se permite la inclusión de pacientes que hayan recibido un tratamiento definitivo para el VHC si el ARN del VHC es indetectable en la visita de selección.

18. Metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa.

19. Edema cerebral conocido.

20. Vacuna viva administrada dentro de los 30 días previos al inicio del tratamiento del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas antigripales estacionales para inyección son generalmente vacunas de virus inactivados y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (FluMist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas. Las vacunas contra el COVID-19 que no son vacunas vivas están permitidas antes y durante el tratamiento del estudio. Sin embargo, no se debe administrar una vacuna contra el COVID-19 dentro de los ± 2 días del fármaco del estudio ATP128 y ± 15 días del fármaco del estudio VSV-GP128.

21. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a alguno de los fármacos del estudio o a los componentes de los fármacos del estudio.

22. Cualquier condición que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el ensayo.

Cohortes 1b, 2a, 2b, 2c, 3, 4a y 4b:

23. Ha recibido más de una línea de terapia para la enfermedad en estadio IV (la terapia neoadyuvante en la cohorte 2b se considera una línea de terapia).

24. Antecedentes de neumonitis en los últimos 5 años.

25. Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis activa o antecedentes de EPI/neumonitis que requieran tratamiento con esteroides sistémicos y/o cuyos valores de oximetría de pulso sean inferiores al 92% "en aire ambiente".

26. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

• Intervalo QTc corregido medio en reposo > 470 mseg.
• Cualquier anomalía clínicamente relevante (según lo evalúe el investigador) en el ritmo, la conducción o la morfología de los electrocardiogramas (ECG) en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de la rama izquierda del haz de His, bloqueo cardíaco de tercer grado.
• Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome congénito de QT largo, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años, o cualquier medicamento concomitante conocido que prolongue el intervalo QT (según las pautas institucionales).
• Fracción de eyección (FE) < 55% o el límite inferior de lo normal del estándar institucional se excluirá. Solo en los casos en que el investigador (o el médico tratante o ambos) sospeche de una enfermedad cardíaca con un efecto negativo en la FE, se medirá la FE durante la selección utilizando un método adecuado según los estándares locales para confirmar la elegibilidad (por ejemplo, ecocardiograma [ECHO], gammagrafía miocárdica [MUGA]). Se puede aceptar una medición histórica de la FE no anterior a 6 meses antes de la primera administración del tratamiento del estudio, siempre que exista evidencia clínica de que el valor de la FE no ha empeorado desde esta medición, según el criterio del investigador o del médico tratante o de ambos.

Específico para las cohortes 3, 4a y 4b:

1. Tratamiento previo con agentes basados en VSV.

2. Uso de tamoxifeno dentro de un mes previo al inicio del tratamiento del estudio.