Nivolumab más FOLFOXIRI/bevacizumab en la primera línea de quimioterapia para pacientes con cáncer colorrectal avanzado RASm/BRAFm.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito.

2. Pacientes de ambos sexos de entre 18 y 75 años en el momento de la firma del consentimiento informado.

3. Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer colorrectal con mutaciones en los genes RAS/BRAF.

4. Cáncer colorrectal metastásico inicialmente irresecable, que no haya sido tratado previamente con quimioterapia para la enfermedad metastásica.

5. Pacientes aptos para la quimioterapia de primera línea.

6. Esperanza de vida > 3 meses.

7. Al menos un sitio de enfermedad medible según los criterios RECIST.

8. Estado funcional de 0-1 en la escala ECOG.

9. Función orgánica adecuada.

10. Disponibilidad, al inicio del estudio, de una muestra tumoral representativa fijada en formalina y embebida en parafina (FFPE), ya sea como bloque de tejido tumoral primario y/o metastásico, o como quince portaobjetos sin tinción de 5 micrómetros (se evaluará el contenido de células neoplásicas de cada muestra tumoral y, en aquellos casos en los que el contenido de células neoplásicas sea <50%, se realizará una macro-disección de la muestra, si es posible).

11. Si se conoce el estado de DPD, este debe ser de tipo salvaje. No se aplican restricciones si el estado de DPD es desconocido.

12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en sangre dentro de las 24 horas previas al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio. Para este ensayo, se define como mujeres en edad fértil a todas las mujeres después de la pubertad, a menos que hayan pasado al menos 12 meses desde la menopausia, sean estériles quirúrgicamente o no tengan actividad sexual.

13. Los sujetos y sus parejas deben estar dispuestos a evitar el embarazo durante el ensayo y hasta 5 meses después del último tratamiento del ensayo para las mujeres en edad fértil (WOCBP) y 7 meses para los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil. Por lo tanto, los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil y las sujetas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados, según lo apruebe el investigador (métodos anticonceptivos de barrera u anticoncepción oral).

Criterios de exclusión:

1. Quimioterapia previa, excluyendo a los pacientes tratados en el entorno neo/adyuvante al menos 12 meses antes del diagnóstico de la enfermedad metastásica.

2. Radioterapia en cualquier sitio dentro de las 4 semanas previas al estudio.

3. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatrice.

4. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.

5. Hipertensión no controlada y antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

6. Corticosteroides sistémicos dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de nivolumab.

7. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.

8. Otra neoplasia maligna en los últimos 5 años. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer cervical in situ que haya sido sometido a una terapia potencialmente curativa.

9. Metástasis cerebrales (SNC) activas y no tratadas y/o metástasis carcinomatosas. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar, siempre y cuando no estén utilizando esteroides al menos 7 días antes del tratamiento del ensayo.

10. Cualquier enfermedad autoinmune conocida o sospechada activa o reciente, o antecedentes recientes de un síndrome que requirió corticosteroides sistémicos (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o medicamentos inmunosupresores, excepto los síndromes que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo.

11. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis activa no infecciosa o antecedentes de neumonitis de grado 3 o superior.

12. Infección activa que requiera terapia sistémica.

13. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos anti-VIH 1/2).

14. Cualquier prueba positiva para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique una infección aguda o crónica.

15. Vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.

16. Tratamiento crónico y diario con altas dosis de aspirina (>325 mg/día).

17. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses del inicio del estudio.

18. Cualquier tromboembolismo venoso previo > Grado 3 según la escala NCI CTCAE.

19. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal activa dentro de los 6 meses previos al primer tratamiento del estudio.

20. Tratamiento actual o reciente (dentro de los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio) con anticoagulantes con fines terapéuticos.

21. Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de la necesidad de una cirugía mayor durante el curso del estudio.

22. Presencia de prótesis o stent cólico.

23. Antecedentes de cualquier reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.

24. Mujeres en edad fértil que estén embarazadas o amamantando.